Русский изменить

Ошибка: нет перевода

×

глава 13

Main page / Генетика XXII века / ЛИПИДЫ. УГЛЕВОДЫ. БИОХИМИЯ. / Адамсит. Эндокринология. Рилизинг-факторы. Эйкозаноиды. Тимнодоновая (эйкозапентаеновая, ЭПК) кислота. Дихомо-γ-линолевая кислота. Неклассические эйкозаноиды. Цервоновая (докозагексаеновая, ДГК) кислота. Классификация гормонов. 17β-эстрадиол (Е2). Тестостерон. Дигидротестостерон. 5α-редуктаза. Секс-гормон-связывающий глобулин (СГСГ, ТЭСГ). Андростандиол (3α-андростандиол, 3α-диол). Андрогены. Андрогенез. Кетостероиды (оксостероиды). Кетогруппа (оксогруппа). Андростерон. Этиохоланолон.

Содержание

    Нет, ну рано еще заканчивать раздел. Как можно это сделать, не познакомившись поближе со стероидными гормонами? Так что объявленное в предыдущей главе завершение раздела объявляется ничтожным, разрывается в одностороннем порядке и с ним делаются всякие прочие неприличные и непоследовательные действия. Вот и Сулла в 82-м году до нашей эры объявил, что за три года ему надоело быть диктатором Рима, после чего покинул свой пост и удалился жить на дачу под изумленными взорами сограждан, которые не видали такого в истории своей страны. Эту дату можно считать началом чего-то, а можно и не считать, это всё равно неважно. С другой стороны, в 1902-м году Бейлисс и Старлинг ввели в своих работах термин «гормон», но и это никому не интересно кроме тех, кто для удовольствия коллекционирует разные даты и изучает историю. Вообще изучение хронологии – это не только приятная тренировка памяти. Эти знания помимо прочего еще и приводят к тому, что у тебя постепенно появляется особое восприятие себя внутри ткани истории, что обогащает мир твоих переживаний, а значит увеличивает чувство насыщенности, полноты жизни, а это, как мы помним из предыдущей главы, самое важное. Попутно пробуждается интерес к истории, что также развивает твою психику. Можно поучить хрюны (это кванты хронологии) на моем курсе.

    Просто для тренировки памяти и пополнения энциклопедичности — адамсит:

    Адамсит относится к группе боевых отравляющих веществ, раздражающих верхние дыхательные пути, и в этом качестве в виде аэрозолей он применялся в Первую мировую войну. Как видим, это красивая симметричная молекула с атомами мышьяка и хлора. МП: «подвергнувшись действию адамсита, человек возвращается к создателю Адама:)».

    Теперь продолжим стероидную тему. Половые гормоны имеют стероидную природу, а значит вполне уместно в этом липидном разделе познакомиться с ними поближе.

    Вообще изучение гормонов выделено в отдельное направление – эндокринологию. Сейчас открыто уже более сотни различных веществ, которые могут называться гормонами, поскольку они проявляют типично гормональную активность, т.е. регулируют процессы обмена веществ, и синтезируются они в железах внутренней секреции. При этом характерная особенность гормонов состоит в том, что они проявляют свое биологическое действие в ничтожно малых концентрациях, а сам по себе гормональный эффект осуществляется не напрямую, а через белковые рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники (мессенджеры). Суть происходящего можно описать так, что сначала под влиянием разнообразных внешних и внутренних раздражителей возникают импульсы в особых очень чувствительных рецепторах. Эти импульсы поступают в ЦНС, а оттуда — в гипоталамус. Именно в гипоталамусе и происходит синтез самых первых биологически активных гормональных веществ, оказывающие удаленное действие, — это так называемые рилизинг-факторы. Рилизинг-факторы не поступают в общий ток крови, а целенаправленно приходят в специфические клетки гипофиза, после чего или стимулируют, или тормозят биосинтез и выделение тропных гормонов гипофиза, которые уже поступают в кровь и достигают нужной эндокринной железы, где и способствуют выработке этой железой необходимого гормона. Этот гормон затем оказывает действие на те или иные органы и ткани, вызывая нужные химические и физиологические ответные реакции всего организма в целом. Рецепторы, способные захватывать гормоны, находятся или на плазматической мембране клетки, или в её ядре – это зависит от природы гормонов. Если гормоны имеют белковую природу, то проскочить через липидную клеточную мембрану им не суждено, и поэтому улавливающие их рецепторы расположены на наружной поверхности клетки — на плазматической мембране. Если же гормоны имеют стероидную природу, то для них липидная мембрана является проницаемой, и улавливающие их рецепторы размещены в клеточном ядре.

    Проще всего было бы классифицировать гормоны в зависимости от того, в каком именно органе или в какой ткани они производятся или выделяются, так что мы можем говорить о гормонах гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, половых желез, зобной железы и др., но тут есть свои узкие моменты. Например, некоторые гормоны синтезируются не в тех железах внутренней секреции, из которых они секретируются в кровь. Например, вазопрессин и окситоцин – гормоны, выделяемые в кровь задней долей гипофиза, синтезируются, как мы уже знаем, в гипоталамусе, откуда переносятся в заднюю долю гипофиза. Другой пример: частичный синтез половых гормонов осуществляется в коре надпочечников, а синтез простагландинов происходит не только в предстательной железе, но и в других органах.

    Можно использовать классификацию, опирающуюся на химическую природу гормонов. Тут мы можем выделить три группы истинных гормонов:

    1) Белковые гормоны. Белковые гормоны весьма разнообразны. Они могут содержать от 3-х до 250 (а иногда и более) аминокислотных остатков. Это гормоны гипоталамуса и гипофиза (тиролиберин, соматолиберин, соматостатин, гормон роста, кортикотропин, тиреотропин и т.д.), а также гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон). Эти названия можно пока что просто прочесть, чтобы они засветились в сознании, а в будущем мы подробно со всеми ними разберемся.

    2) Гормоны – производные аминокислот. Эти гормоны в основном являются производными тирозина (надеюсь, ты помнишь, что тирозин отличается от фенилаланина наличием у фенола гидроксильной группы в пара-положении бензольного кольца). Это адреналин и норадреналин, синтезирующиеся в мозговом веществе надпочечников, а также гормоны щитовидной железы (тироксин и его производные).

    3) Гормоны стероидной природы – их мы обсудим здесь ниже.

    4) Помимо этого, мы можем выделить четвертую группу, в которую входят некоторые эйкозаноиды – гормоноподобные вещества, оказывающие местное действие. Эйкозаноиды представляют собой окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот, содержащих чаще всего 20 углеродов. Они участвуют во множестве процессов, таких как рост мышечной ткани, реакции иммунитета на введенные токсины и патогены, и некоторые эйкозаноиды являются нейромедиаторами и гормонами. Чаще всего предшественником эйкозаноидов является арахидоновая кислота (см. главу 005-02), ведь её содержание в составе фосфолипидов значительно больше, чем остальных жирных кислот.

    Когда клетка получает нужный сигнал, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидного бислоя мембраны под действием особой фосфолипазы. Помимо арахидоновой кислоты, для синтеза эйкозаноидов часто используется тимнодоновая кислота (другое её название будет непросто даже выговорить: эйкозапентаеновая — ЭПК) — полиненасыщенная жирная кислота (ПНЖК) класса омега-3:

    ЭПК входит в состав липидов большинства тканей животных и относится к незаменимым жирным кислотам, зато ее много в рыбьем жире, в морских моллюсках и в бурых водорослях.

    И тройку основных жирных кислот, которые являются исходным материалом для построения эйкозаноидов, замыкает дихомо-γ-линолевая кислота (ДГЛК) — ω-6 жирная кислота с тремя двойными связями.

    (Интересно, что избыточное потребление ω-6 жирных кислот по отношению к ω-3 кислотам может увеличить риск ряда заболеваний. Наилучшее их соотношение — 4:1, а питание современного «западного» человека таково, что это соотношение достигает 20:1, что вызывает дисбаланс в обменных процессах и может привести к заболеваниям).

    Итак: арахидоновая кислота, ЭПК и ДГЛК. Вот эти три жирные кислоты и являются родоначальниками весьма внушительного разнообразия эйкозаноидов: простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, эоксины и т.д.

    В принципе, к эйкозаноидам можно относить и неклассические варианты, имеющие в своем составе не 20, а 22 атома углерода. Их так и называют – неклассические эйкозаноиды, и они производятся из цервоновой кислоты, содержащей, соответственно, 22 углерода. Другое, нетривиальное название цервоновой кислоты также может вызвать судороги мозга: докозагексаеновая кислота (ДГК):

    ДГК и ЭПК относятся к наиболее ценным для нашего здоровья полиненасыщенным жирным ω -3 кислотам.

    Вернемся к пропущенному третьему пункту. Гормоны стероидной природы — это:

    а) жирорастворимые гормоны коркового вещества надпочечников (кортикостероиды);
    б) половые гормоны (эстрогены и андрогены);
    в) гормональная форма витамина D.

    В общем, этой информации достаточно, чтобы в целом представлять себе разнообразие типов гормонов, но в данном разделе нас интересуют, конечно же, именно гормоны стероидной природы.

    Яичники вырабатывают не только яйцеклетки, но и женские половые гормоны. К настоящему моменту нам известны две группы женских половых гормонов. Они отличаются и химической структурой, и биологической функцией:

    а) эстрогены: главный их представитель – 17β-эстрадиол (Е2);
    б) прогестины: главный их представитель – прогестерон.

    17β-эстрадиол (Е2) – это вообще основной и наиболее активный человеческий женский половой гормон. Он вырабатывается фолликулярным аппаратом яичников, но, кроме этого, небольшие количества эстрадиола вырабатываются также и корой надпочечников, причем это происходит не только у женщин, но и у мужчин. Эстрадиол также производится в небольших количествах яичками у мужчин, но основным источником эстрадиола у мужчин является не синтез в яичках, а модификация (ароматизация) мужских половых гормонов (таких, как тестостерон и андростендион) в эстрогены. У мужчин это происходит в периферических тканях под влиянием определенного фермента.

    У эстрадиола есть 3 момента для запоминания: во-первых, это два гидроксила, во-вторых – не забываем про 13’-метил, и в-третьих – кольцо А ароматическое. Молекула несложная, но в качестве модельной молекулы половых гормонов мы все-таки возьмем не её, а главный мужской половой гормон – тестостерон, поскольку он служит непосредственным предшественником половых стероидов – так же, как холестерол является предшественником кортикостероидов надпочечников.

    Тестостерон тоже выглядит несложно, и у него лишь три отличия от эстрадиола: а) кислород вместо гидроксила у третьего углерода; б) вследствие этого кольцо А неароматическое и имеет двойную связь между 4-м и 5-м углеродами; в) дополнительный метил у 10-го углерода:

    МП для того, чтобы запомнить, что у тестостерона имеется дополнительный метил, т.е. дополнительный «вырост» на молекуле, и именно в позиции 10’: у мужчин тоже есть дополнительный «вырост», и он с особенной силой начинает свою активность в пубертатном возрасте – в 10 лет.

    Еще один важный мужской половой гормон получается из тестостерона очень простым способом: кольцо А восстанавливается, т.е. двойная связь разрывается, и два водорода присоединяются к углеродам 4 и 5. Соответственно в честь этих двух дополнительных водородов этот гормон и называется дигидротестостероном:

    Фермент, который осуществляет это превращение, называется вполне понятно: 5α-редуктаза.

    Интересно, что иногда статистика проявлений животных позволяет нам сделать адекватные предположения о тех или иных свойствах их генома. Например, статистически была выявлена удивительная закономерность: у каждого последующего младшего брата на 30% вырастает вероятность быть гомосексуалистом. Эта закономерность абсолютно достоверна и совершенно точно не может быть объяснена случайностью. При этом вероятность оказаться гомосексуалистом у мужчины никак не зависит от наличия старших сестер, а для женщины и вовсе все равно в этом смысле – есть у нее старшие браться или сестры, или нет. Отсюда следуют два простых вывода. Во-первых, понятно, что как минимум некоторые гены, которые увеличивают вероятность гомосексуальности, расположены именно на хромосоме Y, поскольку эта закономерность касается только мужчин, т.е. тех людей, у которых есть эта хромосома. Во-вторых, мы делаем вывод, что что-то такое происходит с организмом матери по мере того, как она рожает мальчиков, что увеличивает вероятность рождения мальчика-гомосексуалиста. А что вообще имеет в организме животного выраженное увеличение по мере каких-то однотипных событий? Иммунный ответ! Если я заразился, излечился, то последующее заражение будет протекать более мягко или его вовсе не будет, т.к. иммунная система уже готова к противодействию этого патогена. Эта параллель тем более обращает на себя наше внимание, что мы знаем о том, что эмбрионы (любого пола) имеют вполне определенные качества вируса. Теперь, сопоставив эти два предположения, мы можем сказать, что есть одно предположение, которое объясняет все эти странные вещи. Допустим, что на хромосоме Y находится ген, по которому производятся белки, у которых есть одно (возможно побочное) свойство: они проявляют качества антигенов, т.е. иммунная система матери реагирует на них как на патогенов. При первом рождении мальчика материнский организм еще не имеет сформированного иммунитета, но с каждым повторным появлением в материнском организме этих белков её иммунитет реагирует все более и более мощно и успешно, что приводит к нейтрализации этих белков в теле зародыша, и это по каким-то причинам и оказывает влияние на увеличение вероятности того, что мальчик родится гомосексуальным.

    Как ни покажется странным, поиски именно такого гена, и именно на хромосоме Y дали результат. В самом деле, выяснилось, что на хромосоме Y существуют три гена, которые продуцируют одну из разновидностей мембранных клеточных белков. Их назвали H-Y-антигены (антигенами их назвали именно потому, что организм матери дает на них иммунный ответ, как и на любые другие антигены). В самом деле, формирующийся иммунный ответ приводит к тому, что у каждого последующего мальчика эти белки всё в большей степени становятся нейтрализованными. Это приводит к определенным последствиям в развитии мозга – он начинает развиваться немножко по-другому (не хуже и не лучше, а просто по-другому), и чаще возникает мужской гомосексуализм. Женский гомосексуализм, очевидно, не имеет этой составляющей своей причинности, т.к. у женщин хромосомы Y как правило нет.

    Тут возникает интересное продолжение. Мы можем дальше порассуждать о том, что вообще-то такой геном, который способствует увеличенной вероятности мужской гомосексуальности, давно должен был бы исчезнуть, поскольку мужчины-гомосексуалы очевидно статистически дают меньше потомства. Но он не исчезает, и не только у людей, а у всех животных вообще: в популяции любых животных имеется примерно одинаковый процент мужчин-гомосексуалов. Отсюда можно сделать логичное предположение: тот же самый геном, уменьшая плодовитость самцов, должен при этом за счет перекрестного генного влияния внутри одного генома увеличивать плодовитость самок (являющихся потомками мужчин-гомосексуалов) тем или иным образом, например удлиняя их репродуктивный период, или улучшая их способность питать эмбрион или выкармливать потомство, и т.д. Или такие женщины статистически могут оказываться чисто физически более привлекательными для большинства мужчин, например имея больший размер груди, или имея более эффективные половые феромоны и т.д.

    Вернемся к тестостерону. Есть одна удивительная особенность, связанная с его функционированием. Дело в том, что в плазме большинства млекопитающих имеется такой β-глобулин, который связывает именно тестостерон и делает это очень эффективно, т.е. имеет очень высокое сродство к тестостерону. Также он связывает эстроген, но с гораздо меньшей степенью сродства. Этот белок называется секс-гормон-связывающим глобулином (СГСГ). Другое его название не менее длинное: тестостерон-эстроген-связывающий глобулин (ТЭСГ). Этот белок СГСГ образуется в клетках печени, и его продукция увеличивается под влиянием эстрогена, так что в результате у женщин его концентрация в плазме крови в два раза выше, чем у мужчин. Интересно то, что СГСГ вместе с другим белком (сывороточным альбумином) связывают примерно 99% всего тестостерона, циркулирующего в крови! И лишь только один-два процента всего имеющегося у меня тестостерона находится в крови в свободной биологически активной форме! Это довольно необычно, и влечет за собой важные последствия, ведь получается, что у всех нас – и у женщин, и у мужчин, есть огромный резервуар тестостерона, который может быть использован в том случае, если изменится эпигенетическое регулирование гена, производящего СГСГ, таким образом, что этого белка будет производиться немого меньше. Небольшое увеличение концентрации тестостерона отнюдь не приведет к увеличению мужеподобности женщин, но приведет к увеличению активности, энергичности, создавая обратную положительную связь: энергичность влияет на эпигеном, который влияет на работу генома так, что СГСГ становится меньше, а тестостерона – больше, что увеличивает энергичность. При старении СГСГ производится больше, а значит свободный тестостерон поглощается намного активней, чем свободный эстрадиол, ведь сродство СГСГ к тестостерону намного больше, а значит существенно увеличивается соотношение «свободный эстрадиол/свободный тестостерон», что приводит к соответствующим физиологическим изменениям в стареющих мужчинах. Возможно, в этом лежит по крайней мере одна из причин того, что с возрастом мужчины проявляют все больше бисексуальных проявлений. Есть в этом и эволюционный смысл: стареющие мужчины дают тем самым больше шансов на репродуктивный успех молодым самцам, что выгодно для популяции, так как в сперматозоидах с возрастом накапливается все больше мутаций, которые будут скорее невыгодными, чем выгодными для вида. Конечно, увеличение тестостерона также способствует проявлению гомосексуального влечения наряду с гетеросексуальным (как, например, у подростков), но это никак не мешает их репродуктивному успеху, а способствует ему. Если на 100 половых контактов будет приходиться даже 50 гомосексуальных, это никак не помешает успешному воспроизводству, а скорее даже поспособствует.

    Мы уже увидели, что из тестостерона образуется дигидротестостерон (ДГТ) – это происходит примерно с 4% тестостерона. Помимо этого, примерно из 1-5% тестостерона образуется уже знакомый нам эстрадиол, и еще примерно из 2% — андростандиол – еще один высоко активный андроген. Андрогены – это общее собирательное название группы стероидных мужских половых гормонов, производимых и половыми железами (семенниками у мужчин и яичниками у женщин), и корой надпочечников, и обладающих свойством в определённых концентрациях вызывать андрогенез, т.е. развитие мужских вторичных половых признаков у обоих полов. Андрогены повышают возбудимость психосексуальных центров ЦНС, сексуальное влечение у обоих полов, частоту и силу эрекций полового члена, а также, что по понятным причинам малоизвестно неспециалистам (в современном обществе девушки еще остаются во многом людьми с клеймом второго сорта), андрогены повышают силу эрекции клитора.

    «Андростандиол» – это умеренно сокращенное название от более полного «3α-андростандиол», и более полное от самой краткой разновидности названия этого гормона – «3α-диол»:

    Такие стероиды, у которых в 3’-положении находится кислород, в медицинской литературе называются кетостероидами, хотя в чисто биохимической литературе принято другое их название – оксостероиды. Аналогично и вместо «кетогруппа» в современной химической номенклатуре принято название «оксогруппа».

    Мы видим, что характерные отличия женского гормона от мужских на приведенном выше рисунке – это ароматическое кольцо А и только один метил, а вот в позиции 3’ у тех и у других может быть или кислород, или гидроксил. В андростандиол может превращаться и ДГТ, так что это еще один путь его возникновения.

    Рисунок, приведенный выше, показывает нам только одно из двух направлений, в котором может протекать метаболизм тестостерона. На этом пути происходит восстановление двойной связи кольца А, а также, в двух случаях из трех, восстановление оксогруппы (т.е. вместо кислорода в 3’-позиции появляется гидроксил).

    Но есть и второе направление метаболизма тестостерона: на этом пути помимо восстановления оксогруппы происходит еще и окисление в 17-м положении. Главных 17-оксостероидных метаболитов тестостерона имеется два: андростерон и этиохоланолон:

    Андростерон и этиохоланолон являются изомерными молекулами – у них по-разному ориентирован один из водородов, так что нам достаточно одной, единой схемы.

    Интересно, что если у женщины концентрация андрогенов сильно повышается и становится сравнимой с концентрацией, характерной для мужчин, то помимо прочего возникает увеличение размеров клитора и половых губ. Кроме этого, половые губы сближаются, что делает их более похожими на мошонку. Возникает естественный вопрос: можно ли с помощью точечного, местного применения андрогенов добиться того, чтобы происходил именно эффект увеличения клитора и половых губ без того, чтобы происходили другие процессы «омужествления», нежелаемые девушками? По тем же самым причинам этим вопросом всерьез никто не занимается. По мере того, как будет происходить восстановления социального полового равноправия, будут расти и запросы на подобные процедуры, что стимулирует исследования в этой области и развитие соответствующего сектора рынка, и в будущем любая девушка сможет при желании сделать себе сколь угодно большой клитор, вплоть до размеров полноценного полового члена (а при желании также и увеличить размер половых губ), что приведет к заметному росту насыщенности жизни людей обоих полов за счет существенного увеличения разнообразия сексуальных игр.