Русский изменить

Ошибка: нет перевода

×

глава 12

Main page / Генетика XXII века / ЛИПИДЫ. УГЛЕВОДЫ. БИОХИМИЯ. / Каприловая кислота. Каприновая (декановая) кислота. Гомогентизиновая кислота. Алкаптонурия. Полифенолоксидаза. Полифенолы. Лизофосфолипиды. Лизолецитины. 5S-рРНК. Радостные желания. Базовая триада. Ген Вольфа-Хиршхорна, хорея Хантингтона. Анилиды. Ацетанилид. Парацетамол. Ибупрофен. Фенилуксусная кислота. Валидол. Надкислоты (перкислоты). Валериановая, изовалериановая кислоты. Халькогены. Бинарные соединения. Халькогениды. Глифосат. Надкостница (периост). Гидроксиапатит. Паратиреоидный гормон (паратгормон, ПТГ). Паращитовидные железы. Кальцитриол. Кальцитонин. Ацидоз и алкалоз. Остеокласты, остеобласты. Фотолиз (фотодиссоциация). Холекальциферол. Транскальциферин. Кальцидиол. Кальцитонин. Пре-проПТГ, проПТГ. Гипопаратиреоз, гиперпаратиреоз. Псевдогипопаратиреоз.

Содержание

    Быстро выучим простую карбоновую кислоту – каприловую. Надо запомнить, что в ней 8 углеродов, и МП для этого очень простое: восьмерка напоминает связанную структуру типа капроновой ткани. В природе она встречается в животных и пальмовых маслах, в некоторых сырах:

    Если мы в каприловую кислоту добавим еще два углеводородных звена, то получим каприновую кислоту, которая находится и в коровьем масле, и в некоторых растительных маслах. Поскольку в каприновой кислоте 10 углеродов, то она еще называется и декановой кислотой. Чтобы не запутаться – кто из них кто, можно использовать МП: 10 стоит после 8, и буква «н» стоит после «л».

    Мы уже видели гентизиновую кислоту, которую мысленно получали добавлением двух гидроксилов к бензойной кислоте, и теперь мы легко сделаем (также мысленно) и гомогентизиновую кислоту, добавив метиленовое звено:

    Гомогентизиновая кислота синтезируется в нашем организме (она является промежуточным продуктом распада тирозина и фенилаланина), но быстро разрушается (превращается в фумаровую и ацетоуксусную кислоту), после чего и выводится. Однако при некоторых генетических заболеваниях фермент, который катализирует её разрушение (особая оксидаза), перестает работать, и эта кислота начинает накапливаться – возникает алкаптонурия, при которой гомогентизиновая кислота подвергается воздействию полифенолоксидазы и превращается в полифенол (полифенолы – это молекулы, которые имеют по две или более фенольных группы). Затем уже этот полифенол выводится почками, в результате чего моча приобретает черный цвет. Эти полифенолы полностью мочой не выводятся и постепенно откладываются в суставах: в хрящах, связках, сухожилиях, что ведет к их кальцификации и воспалениям. Помимо этого, меняется и цвет хрящевой ткани, так что у больных алкаптонурией меняется даже цвет ушных раковин: они могут даже становиться интенсивного голубого цвета. Может меняться цвет подмышек и ладоней. Это было бы смешно, если бы не было печально: поражается позвоночник, кальцифицируется аортальный клапан сердца… и в общем все это ведет к тяжким последствиям. Утешает лишь то, что эту болезнь легко предотвратить правильной диетой и приемом нужных препаратов.

    Теперь пойдем дальше в теме о фосфолипидах. Выучить еще одну их разновидность будет очень легко: надо только вспомнить, что такое фосфатидилхолин, после чего тупо отрезать второй ацильный радикал, оставив только первый, и мы получим лизофосфолипиды (МП: слизнули второй ацил). Взяв за основу, к примеру, лецитин, и отрезав от него второй ацил, мы получим разновидность лизофосфолипидов — лизолецитины:

    Можно, конечно, еще долго углубляться в липидную и углеводную темы, но… это же у нас вводный раздел, так что на этом мы его и закончим – пора переходить к следующему разделу и вплотную приступать к изучению структурно-функционального устройства клетки на уровне отдельных клеточных органелл. Этот раздел про органеллы будет более объемным, чем все предыдущие, и, по-видимому, самым интересным.

    Чтобы разбавить насыщенную формулами биохимическую информацию, сделаем под конец простую генетическую вставку — добавим немного конкретики про уже известную нам 5S-рРНК. Как мы помним, она входит в состав большой рибосомной субъединицы и у бактерий, и у эукариот. У эукариот 28S-, 5,8S- и 5S-рРНК вместе с сопутствующими белками составляют большую (60S) рибосомную субъединицу, которая вместе с малой (40S) субъединицей составляют рибосому эукариот (80S). Теперь добавим немного конкретики.

    5S-рРНК состоит примерно из 120 нуклеотидных остатков. Как мы помним, в каждой нашей соматической клетке находится 23 пары хромосом, которые мы пронумеровали в соответствии с их размерами. Хромосома, имеющая самый большой размер, соответственно и получила номер 1. Если мы посмотрим на её длинное плечо в области, близкой к перетяжке (перетяжка разделяет короткое и длинное плечо), то именно там мы и увидим целый кластер, состоящий примерно из сотни одинаковых генов, каждый из которых состоит из 120 азотистых оснований – это и есть те гены, по которым РНК-полимераза III строит 5S-рРНК. А так выглядят ее вторичная и третичная структуры:

    Хотя третичная форма 5S-рРНК отдаленно и напоминает тРНК, но их вторичные структуры отличаются очень сильно. Для того, чтобы вновь синтезированная 5S-рРНК стабилизировалась и дождалась того момента, когда она будет включена в большую субъединицу, она связывается с особым транскрипционным фактором, в структуру которого входит несколько белковых мотивов «цинковый палец». Этот транскрипционный фактор помимо прочего еще и защищает 5S-рРНК от экзонуклеаз.

    А на этом рисунке можно увидеть, как 5S-рРНК (желтая) уселась на свое место в бактериальной большой 50S-субъединице. Это место в 50S-субъединице называется центральным выступом (central protuberance — CP). Синим цветом тут указаны рибосомные белки, а коричневым цветом выделена вторая рРНК, входящая в состав большой субъединицы бактериальных рибосом – 23S-рРНК (напомню, что у бактерий, в отличие от эукариотов, большая рибосомная частица состоит не из трех, а из двух субъединиц):

    Говоря о функциях 5S-рРНК, можно сказать, что когда её удаляли из большой субъединицы, результатом становилось значительное снижение скорости, с которой рибосома производит белки, и если бы все рибосомы стали работать так медленно, это оказывало бы сильный губительный эффект на всю клетку в целом. Этот эффект объясняется довольно просто: дело в том, что именно те белки, которые входят в состав центрального выступа (в том числе и те, которые связываются напрямую с 5S-рРНК), играют важную роль в связывании с аминоацил-тРНК. Помимо этого, 5S-рРНК вместе со связанными с ней белками и другими белками центрального выступа играет важную структурную роль, создавая своего рода звено, скрепляющее два функциональных центра большой субъединицы.

    Сделаем еще одно лирическое и чисто генетическое отступление – в конце раздела руки у нас развязаны, и мы можем делать что угодно. На самом деле, конечно, что угодно мы можем делать когда угодно – в этом и смысл следования радостным желаниям, т.е. желаниям, сопровождающимся предвкушением, т.к. это приводит к росту уровня базовой триады: насыщенности жизни, переживания удовольствия от жизни и переживания энергичности, что и является главным содержанием жизни психически здорового, развивающегося и эволюционирующего человека (см. мою «Селекцию привлекательных восприятий»).

    Среди всевозможных триплетов ДНК особую роль играет триплет C*G, где звездочка обозначает любое азотистое основание. На нашей 4-й хромосоме есть ген, который кодирует белок хантингтин. Этот белок так назван, потому что если в кодирующем его гене есть определенная мутация, то возникает тяжелое заболевание – болезнь Хантингтона или хорея Хантингтона. Суть этой мутации довольно интересна. У этого гена есть и другое название — ген Вольфа-Хиршхорна, потому что если этого гена в хромосоме вовсе нет, то возникает синдром Вольфа-Хиршхорна.

    Ген этот устроен таким образом, что в нем содержатся многократные повторы триплета CAG. Всё зависит от того – сколько этих повторов в гене. Если в каждой из двух твоих хромосом №4 их насчитывается 35 копий или меньше, то всё хорошо и нет причин беспокоиться, что тебя настигнет хорея Хантингтона. Если же в этом гене на хотя бы одной хромосоме имеется 39 повторов, то с вероятностью 90% в 66 лет появятся первые симптомы болезни, а в 75 лет человек превратится в прикованный к постели и сошедший с ума овощ. Если повторов 40, то в овощ человек превратится уже к 60 годам. Если повторов 41 – то это случится к 54 годам. Если 42 – к 37 годам, если 50 – к 27 годам и т.д. Дело в том, что триплет CAG кодирует глутамин, и если этих триплетов слишком много, то внутри белка хангтингтина образуется слишком большой домен, состоящий из глутаминов – настолько большой, что белок уже не может выполнять свои функции. Хуже того – эти белки еще и с некоторыми затруднениями подвергаются внутриклеточной переработке и постепенно накапливаются в клетках, что и приводит к тому, что со временем этим клетки начинают массово отмирать, причем в первую очередь поражаются клетки мозга, которые управляют координированными движениями, что приводит сначала к хорее (дрожанию рук), а затем и к параличу, а затем и остальные отделы мозга перестают работать.

    То же самое происходит при болезни Альцгеймера и при коровьем бешенстве: липкие сгустки неправильного белка накапливаются и блокируют работу клеток и целых систем. Существуют и другие неврологические генетические заболевания, связанные с неправильным количеством повторов триплета CAG в других генах на других хромосомах. Более того – если средним азотистым основанием является любое другое, помимо аденина, то слишком большое количество повторов таких триплетов также приводит к заболеваниям.

    Например, если на половой хромосоме Х имеется не менее 60 (это считается нормой), а более 200 повторов CCG и CGG, то возникает заболевание – ломкая хромосома Х. Миотоническая дистрофия возникнет, если на хромосоме №19 в одном из генов имеется слишком много повторов CTG.

    В течение жизни количество повторов C*G, идущих один за другим, может увеличиваться в том случае, если этих повторов уже слишком много. Вероятнее всего это связано с тем, что ДНК-полимераза, которая копирует хромосомы перед каждым делением клетки, делает сбои в том случае, когда идущих подряд повторов слишком много, и такие же ошибки могут делать ферменты, работа которых состоит в исправлении ошибок ДНК-полимеразы. Когда ДНК-полимераза строит по данному дефектному гену его копию в процессе деления клетки, то в ней получается слишком длинная колбаса из триплетов, в начале и в конце которых к тому же находятся комплементарные азотистые основания. В результате возникает ненужное, а к тому же еще и крепкое спаривание оснований, и ДНК-полимераза отбрасывается назад, и триплет копируется повторно – так и происходит постепенное увеличение количества повторов C*G в ДНК.

    Когда подопытным мышкам в геном встроили часть гена Хантингтона с сотней повторов, то оказалось, что у выросших мышей число повторов увеличилось во всех клетках, кроме клеток мозжечка, ведь клетки мозжечка прекращают делиться вскоре после рождения. Поскольку чрезмерное накопление C*G наступает со временем, т.е. уже после того, как репродуктивный период закончен, эта мутация может передаваться потомству и не вымывается из популяции. Из популяции удаляются лишь такие мутации, которые уже в молодом, репродуктивном возрасте приводят к слишком большому количеству триплетов C*G. Технологии редактирования генома являются единственной надеждой на победу над этими болезнями. Это может быть редактирование генома с помощью технологии CRISPR/Cas самой первой клетки организма – зиготы, или это может быть редактирование генома клеток взрослого организма с помощью направленного заражения синтетическим вирусом, несущим нужный генетический инструмент.

    И в завершение этого раздела – еще немного общей биохимии.

    Анилиды – это такие производные анилина (C6H5NH2) и других ароматических аминов, у которых атом водорода аминогруппы замещён остатком карбоновой кислоты. Для примера рассмотрим анилид уксусной кислоты. Он называется ацетанилидом, потому что если взять анилин и добавить к нему ацетильную группу вместо одного из водородов аминогруппы, то мы и получим молекулу, которая состоит из остатка уксусной кислоты и остатка анилина:

    Так уж оказалось, что ацетанилид обладает болеутоляющим и жаропонижающим свойством, и он стал первым производным анилина, у которого такие свойства обнаружили. Разумеется, после этого начались исследования с целью обнаружения других подобных анилидов, и самым известных из них является спирт парацетамол, известный, наверное, каждому современному человеку:

    Вместе с ибупрофеном, парацетамол входит в число наиболее действенных, безопасных и эффективных с точки зрения затрат лекарственных средств (при этом надо отдавать себе отчет в том, что он может оказывать угнетающее действие на почки и, особенно, на печень). Чтобы эта сладкая парочка уложилась в голове, запомним и формулу ибупрофена, тем более что и она довольно-таки несложная, и мысленно ее нетрудно получить из фенилуксусной кислоты, которая, в свою очередь, легко запоминается на основе формулы бензойной кислоты:

    Раз уж мы тут коснулись лекарственной темы, рассмотрим еще одно очень популярное лекарство, формулу которого нам будет легко понять и запомнить – валидол:

    Чтобы получить валидол, мы должны соединить ментол и остаток дезаминированного валина. Или, иначе, мы можем соединить ментол и остаток изовалериановой кислоты.

    Помимо кислот, в биохимии часто встречаются особые их разновидности – надкислоты. Иногда еще их называют перкислотами. Надкислоты, как и кислоты, могут быть и органическими, и неорганическими, а суть тут в том, что один или несколько гидроксилов заменены на остаток перекиси водорода – OOH:

    Важная для нас особенность надкислот состоит в том, что в водном растворе они очень нестабильны и разлагаются с выделением кислоты и кислорода.

    И добавим немного чистой химии: элементы, у которых внешний электронный уровень представляет собою 2 электрона на s-орбитали и 4 электрона на р-орбитали (т.е. элементы …Ns2Np4), называются халькогенами. Из интересующих нас элементов, это кислород (…2s22p4), сера (…3s23p4) и селен (…4s24p4). Если один из этих элементов соединится с атомом металла, образуя бинарное соединение (бинарные соединения — это химические вещества, образованные двумя химическими элементами), то такие бинарные соединения называются халькогенидами. Таким образом оксиды металлов являются частным случаем халькогенидов.

    Халькогениды щелочных и щёлочноземельных металлов растворимы в воде и подвержены гидролизу: многие из них разлагаются водой с образованием соответствующей кислоты. А вот если вместо щелочных (…s1) и щелочноземельных (…s2) металлов взять переходные металлы (т.е. такие, у которых появляются электроны на d- или f-орбиталях), то такие халькогениды, наоборот, в воде растворяться не будут, потому что их кристаллы часто имеют плотнейшую упаковку атомов. Именно в виде халькогенидов в природе чаще всего и встречаются различные руды цинка, меди, железа, свинца, молибдена и др.

    Теперь этот раздел закончен, и я пошел копаться в своем огороде – буду выращивать овощи и готовиться к написанию большого раздела про органеллы. Кстати, чтобы овощи росли хорошо и не забивались сорняками, можно использовать гербицид глифосат. Это фосфорсодержащее производное глицина, отсюда и «гли» и «фос». Есть две причины запомнить его формулу: а) она красивая, симметричная и легко запоминаемая; б) это самый широко используемый гербицид по всему миру. Он убивает растения, потому что ингибирует очень важный фермент, которого, к тому же, нет в организмах животных, что делает его чрезвычайно удобным. Есть сведения о том, что большие дозы глифосата могут убить мышь, но тут надо понимать, что не только мышь, но и лошадь можно убить достаточной большой порцией сыра или варенья:

    Но чтобы копаться в огороде, нужны крепкие мышцы и крепкие кости, а крепость костей достигается в первую очередь правильным обменом кальция, и учитывая – какую огромную роль кальций играет в жизни клетки и организма в целом, немного о нём и поговорим.

    Ионы кальция регулируют нейромышечное возбуждение, свертывание крови, процессы секреции, поддержание целостности мембран и транспорт через мембраны, разнообразные ферментативные реакции, высвобождение гормонов и нейромедиаторов, внутриклеточное действие ряда гормонов. Для того, чтобы поддерживался нужный уровень минерализации костей, нужен определенный уровень концентрации ионов кальция Са2+ и фосфата РО43- во внеклеточной жидкости и надкостнице. Надкостница (периост) – это ткань, которая окружает кость снаружи. Множество кровеносных сосудов проникает из надкостницы в наружное компактное вещество кости, а рост кости осуществляется за счёт остеобластов, расположенных во внутреннем слое надкостницы. В надкостницу вплетаются сухожилия мышц и связки, прикрепляющиеся к кости.

    Вообще в нашем теле имеется примерно один килограмм кальция, 99% которого находится в костях (вместе с фосфатом) в виде кристаллов гидроксиапатита, с которым мы уже встречались в главе 004-28. Кристаллы гидроксиапатита составляют неорганический структурный компонент скелета, и бОльшая часть входящего в кость кальция не может обмениваться с кальцием внеклеточной жидкости, но меньшая часть кальция, находящегося в кости и надкостнице – около 2% — участвует в обмене, и этого оказывается вполне достаточным. Определенные гормоны регулируют количество кальция во внеклеточной жидкости путем управления транспортом Са2+, и главную роль в этом играют три гормона: паратиреоидный гормон (ПТГ) и кальцитриол стимулируют транспорт кальция во внеклеточную жидкость, в то время как кальцитонин оказывает противоположное действие.

    Вообще, если мы взглянем на то, в каком виде кальций присутствует в плазме крови, то увидим, что имеется три его формы:

    а) в комплексе с органическими и неорганическими кислотами;

    б) в комплексе с белками (в первую очередь – с альбумином, а также с глобулинами);

    в) в ионизированном виде.

    Здесь важно то, что организм животных обладает очень высокой чувствительностью к концентрации свободных ионов кальция Са2+ в крови. Если эта концентрация чрезмерно снижается, то у животного возникает повышенная возбудимость вплоть до возникновения судорог, а при дальнейшем снижении возможен и летальный исход. Если же уровень Са2+ слишком повышается, то ситуация ничуть не лучше: может возникнуть паралич мышц с последующей комой и опять-таки летальным исходом.

    То, насколько активно кальций связывается с белками в крови, зависит от уровня рН. Если рН снижается (т.е. растет кислотность – возникает ацидоз), то кальций начинает высвобождаться из белковых комплексов в плазму крови, приобретая ионизированную форму. Если рН растет (т.е. кислотность снижается – возникает алкалоз), то это повышает степень связывания кальция белками, и значит концентрация ионов кальция в плазме крови снижается. Когда мы специально начинаем часто и глубоко дышать (делаем гипервентиляцию легких), возникает специфический звон в ушах, снижается кожная чувствительность, что и объясняется снижением количества свободных ионов кальция в плазме крови, поскольку гипервентиляция вызывает респираторный алкалоз. В естественных условиях рефлекторное частое дыхание является реакцией на ацидоз.

    Когда-то очень давно, на заре зарождения жизни, 3-4 миллиарда лет назад на Земле плескался первобытный океан. Его химический состав очень сильно отличался от современного, и если бы мы взяли пробу воды той эпохи и посмотрели — какие ионы металлов в ней растворены, то увидели бы, что больше всего в ней ионов калия K+ и магния Mg2+. Не удивительно, что в процессе эволюции создавались белки, которые лучше всего работали именно в такой водной среде. Но время шло, химический состав океана менялся, и преобладающими ионами в нём стали натрий Na+ и кальций Ca2+. Соответственно, живым клеткам теперь надо было внутри себя ограничивать концентрацию Na+ и Ca2+, поддерживая нужную концентрацию K+ и Mg2+, чтобы белки продолжали нормально работать. Поэтому в процессе дальнейшей эволюции возникли натриевые и кальциевые насосы. Эти насосы представляют собой сложные белки, интегрированные в клеточную мембрану – мы подробно будем их изучать уже в следующем разделе. С помощью этих насосов поддерживается нужная разница (градиент) концентраций ионов внутри и вне клетки, причем разница эта может быть огромной. Например, концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости в 1000 раз превышает их концентрацию внутри клетки. И до сих пор ионы Na+ и Ca2+ — это основные ионы внеклеточной среды.

    Эволюция на этом не остановилась, и морские животные вышли на сушу. Одним из последствий этого события стало то, что ионы Ca2+, которых так много в океанской воде, стали дефицитными – на суше их достать совсем не так просто, так что организмам пришлось выработать специальные механизмы, с помощью которых они могут теперь добывать кальций из своей пищи, а также предотвращать резкие колебания концентрации ионов кальция во внеклеточной жидкости. Перечисленные выше три гормона и выполняют эти функции.

    Как только уровень ионов кальция в плазме крови падает ниже определенного уровня, паращитовидные железы увеличивают производство и выделение (секрецию) паратиреоидного гормона (его еще называют паратгормоном). Паращитовидные железы – это четыре небольших эндокринных железы, расположенные на задней поверхности щитовидной железы, попарно у её верхних и нижних полюсов:

    Паратгормон стимулирует остеокласты, чтобы те выделяли в кровь кальций и фосфат из костной ткани. Помимо этого, паратгормон стимулирует резорбцию (иначе еще говорят – реабсорбцию — повторное всасывание) кальция и экскрецию (выделение) фосфата в почках. В нормальных условиях в почках подвергается реабсорбции около 90% ионов кальция, но под влиянием паратгормона эта величина вырастает до 99%!

    Остеокласты – это гигантские (диаметр около 40 мкм) многоядерные (15-20 ядер) клетки позвоночных животных, удаляющие костную ткань, растворяющие её минеральную составляющую и разрушающие коллаген. Остеокласты вместе с остеобластами контролируют количество костной ткани (остеобласты создают новую костную ткань, а остеокласты разрушают старую).

    Действие паратгормона на почки имеет еще одну важную функцию: паратгормон стимулирует выработку и выделение кальцитриола. Кальцитриол имеет стероидную природу (это активная форма того, что раньше называли витамином D). Структура кальцитриола сложна, но занимательна, поэтому интересно будет если и не запомнить его формулу, то по крайней мере взглянуть на нее:

    Казалось бы – а где же тут стероид? Но все станет понятно, если увидеть, что стероидное кольцо В здесь разорвано. Поэтому кальцитриол не является истинным стероидом, и мы говорим, что он имеет стероидную природу (такая структура называется секостероидной). В основном кальцитриол образуется в нашей коже под действием ультрафиолета: в начальной стадии этого процесса 7-дегидрохолестерол (это производное холестерина) превращается в холекальциферол (неактивная форма витамина D3) в результате реакции фотолиза. Фотолиз (его еще называют фотодиссоциацией) – это химическая реакция, при которой химические соединения разлагаются под действием фотонов. Именно в результате фотолиза кольцо B молекулы холестерина и разрывается: разрыв происходит между девятым и десятым атомами углерода. Теперь полученный холекальциферол связывается с особым витамин D-связывающим белком – с транскальциферином, и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. В печени происходит дополнительная его обработка (гидроксилирование по 25-му углероду) – из него образуется кальцидиол, который и переносится затем в почки. В почках происходит еще одно гидроксилирование кальцидиола, и получается наконец кальцитриол – активная форма витамина D3.

    Итак, мы остановились на том, что паратгормон стимулирует почки вырабатывать и выделять в кровь кальцитриол. Далее кальцитриол оказывает влияние на клетки кишечника: он заставляет их синтезировать Са2+-переносящие белки, которые и обеспечивают сначала всасывание Са2+ и фосфата из полости кишечника в эпителиальные клетки кишечника, а затем и последующий транспорт Са2+ из клетки в кровь.

    Таким образом координированное действие паратгормона и кальцитриола приводит к увеличению Са2+ во внеклеточной жидкости при постоянстве или снижении уровня фосфата. И как только концентрация Са2+ во внеклеточной жидкости достигает нормы, происходит торможение образования паратгормона и, как следствие, кальцитриола. Попутно с этим усиливается выработка кальцитонина, который затормаживает выделение кальция из костей. Кальцитонин (еще его называют тиреокальцитонином) – это гормон, вырабатываемый у млекопитающих клетками щитовидной железы. Таким образом щитовидная железа и паращитовидные железы координированно работают, влияя своими гормонами на метаболизм Са2+.

    Теперь, когда мы узнали о том, как работает механизм в целом, можно взглянуть более пристально на структуру паратгормона (ПТГ). В конце концов, нам уже можно получать более детализированную информацию, не ограничиваясь исключительно общим поверхностным взглядом.

    ПТГ – это одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. Он не содержит каких-либо ковалентно присоединенных к себе углеводов и прочих компонентов, т.е. это просто такая аминокислотная колбасень. Вся биологическая активность ПТГ принадлежит только начальному участку из первых 34 остатков (т.е. с N-конца пептида), при этом область 25-34 ответственна за связывание ПТГ с рецептором в той клетке, которая его уловит и примет, таким образом, сигнал к работе. Как и многие другие белки, ПТГ синтезируется в виде неактивной молекулы-предшественника – пре-проПТГ, состоящей из 115 аминокислотных остатков. Это, так сказать, первичный генный продукт, который производится рибосомами в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме клеток паращитовидной железы.

    После того, как пре-проПТГ производятся, они переносятся внутрь цистерн эндоплазматического ретикулума, и во время этого переноса от их N-конца отщепляется лидерная последовательность, состоящая из 25 аминокислотных остатков, и получается уже почти готовый, но еще неактивный ПТГ – проПТГ. Как и другие лидерные или сигнальные последовательности, характерные для секреторных белков, эта лидерная последовательность имеет гидрофобные свойства.

    Для того, чтобы из проПТГ получился активный ПТГ, с N-конца еще нужно отрезать гексапептид – это происходит в аппарате Гольджи. Теперь, когда готовый продукт получен, из аппарата Гольджи он поступает в секреторные пузырьки (везикулы), после чего ПТГ может там ненадолго накапливаться, а может и распадаться, а может и немедленно выделяться в кровь – смотря что нужно будет в данный момент организму, смотря какие сигналы получит клетка.

    Если в пище имеется хронический недостаток Са2+, то весь этот механизм влияния паратгормона на производство кальцитриола, который усиливает всасывание кальция из пищи, не дает достаточного результата: всасывать-то мало что есть. И в этом случае паратгормон выполняет свою функцию, усиливая прямое воздействие на кости: скорость растворения костей увеличивается. Помимо этого, паратгормон по максимуму снижает выделение кальция почками. Так что гипокальциемия (хроническая нехватка кальция в организме) приводит к деструктивным процессам в костях.

    Выше уже было написано о том, что костный каркас состоит из гидроксиапатита, т.е. из комплекса кальция и фосфата, а это значит, что когда паратгормон стимулирует растворение минерального костного матрикса, то вместе с кальцием высвобождается и фосфат, и тут проявляется второе полезное действие паратгормона, который стимулирует почки к ускорению вывода фосфата из плазмы крови и затем из организма.

    Интересно, что процессы синтеза и секреции паратгормона должны идти в паращитовидных железах практически непрерывно, потому что гранул, в которых накапливается ПТГ, в них довольно мало, и запаса хватает всего лишь на полтора часа! Это довольно необычно, потому что, к примеру, в островковой ткани поджелудочной железы запасов инсулина хватило бы на несколько дней, а в щитовидной железе запасов гормонов хватает и вовсе на несколько недель.

    Если в организме возникает хроническая нехватка ПТГ, то возникает гипопаратиреоз, при котором в плазме крови наблюдается недостаток ионов кальция и избыток фосфата. Это приводит к возникновению судорог, а затем и к параличу дыхательных мышц и смерти. Если дефицит ионов кальция не столь силен, но продолжителен, это влечет за собой хоть и не смерть, но также крайне нежелательные последствия: деградирует кожа, развивается катаракта, кальцифицируются базальные ганглии мозга. Причина такой хронической недостаточности ПТГ может заключаться в аутоиммунном заболевании. Иногда же причиной являются растущие не из того места руки хирурга, который случайно повреждает или даже вовсе удаляет паращитовидные железы при операциях на шее.

    Бывает и такое наследственное заболевание, как псевдогипопаратиреоз (готов поклясться, что с первого раза ты не сможешь прочесть это слово). В этом случае ПТГ производится должного качества и в нужном количестве, но клетки-мишени не могут адекватно на него реагировать по разным причинам: либо недостаточно регуляторного G-белка аденилатциклазного комплекса, либо имеются другие причины.

    Бывает заболевание и противоположного свойства, когда ПТГ продуцируется слишком много – гиперпаратиреоз. Причиной может быть гиперплазия (разрастание ткани) паращитовидных желез, или злокачественная их опухоль, или аденома (доброкачественная опухоль). Естественно, это приводит к слишком большому уровню ионов кальция и к слишком маленькому уровню фосфата в плазме крови. От этого сильно страдают почки и возникают инфекции мочевых путей.

    Конечно, для полноты картины было бы неплохо разобрать еще и то – как устроены и как работают второй и третий гормоны из нашей троицы: кальцитриол и кальцитонин, но у нас есть правило – не понижать градус не смешивать близкие темы. Так что рассмотрим их в одном из отступлений следующего раздела.