Русский изменить

Ошибка: нет перевода

×

глава 11

Main page / Генетика XXII века / ЛИПИДЫ. УГЛЕВОДЫ. БИОХИМИЯ. / Вторичные жёлчные кислоты. Дезоксихолевая, урсодезоксихолевая, литохолевая кислоты. Липаза поджелудочной железы (панкреатическая липаза). Поджелудочная железа. Двенадцатиперстная кишка. Кортизол (гидрокортизон). Глюкокортикоиды (глюкокортикостероиды). Кортизон. 11-деоксикортизол. Амбра. Туйон. Фумаровая кислота. Фумарат. Малат. Фумаратгидратаза (фумараза). Фумаразная реакция. Карбанион. Фосфатидилсерин. Фосфатидилэтаноламин. Кефалин.

Содержание

    Прежде, чем дальше углубиться в биохимию липидов, сделаем небольшое генетическое отступление. Мы давно привыкли к тому, что у нас 23 пары хромосом. Мы получили эту информацию, приняли ее, запомнили, а также узнали, что у других животных количество хромосом может отличаться в очень широких пределах, но с этими 23 парами хромосом связаны две любопытные истории.

    В 1921 году американский ученый Пэйнтер впервые сумел подсчитать количество хромосом у человека, для простоты взяв не обычную соматическую клетку, а сперматоцит (мужская половая клетка животных в период её роста и созревания), в котором, как мы знаем, находится одинарный, а не двойной комплект хромосом. Технические возможности для таких подсчетов в те времена были явно недостаточными, так что после долгих попыток он остановился на числе 24. По странному стечению обстоятельств, в последующие 35 (!) лет этот факт никто не посмел опровергнуть несмотря на то, что многие ученые разными методами делали эти подсчеты. Неожиданно эта концепция о 24 хромосомах приобрела поистине аристотелевский вес в науке, когда все считают некий факт очевидным и боятся подвергнуть риску свою репутацию, оспорив его. Некоторые эксперименты по подсчету хромосом попросту признавались ошибочными, прекращались и не доходили до публикации лишь потому, что в них оказывалось, что хромосом-то 23, а не 24. Тем не менее, неизбежное случилось, и в 1955 году было наконец признано, что у нас не 24, а 23 пары хромосом.

    Второй интересный момент связан с более фундаментальными вещами. Да, мы знаем, что у разных видов животных бывает разное количество хромосом, а как обстоят дела с теми видами, которые находятся к нам ближе всех? Тоже, наверное, 23? Должно было бы так и быть, ведь наши виды очень близки, и по историческим меркам мы совсем недавно разошлись от общего предка, однако… однако оказывается, что и гориллы, и шимпанзе, и орангутанги имеют не 23, а 24 пары хромосом. Это совершенно удивительно и требует разумного объяснения. Объяснение состоит в том, что когда-то вид гомо сапиенс прошел через так называемое «бутылочное горлышко». Этот термин используют тогда, когда имеют в виду, что тот или иной вид в какой-то момент находился в таком состоянии, когда осталось очень мало его представителей, т.е. вид был на грани вымирания. Когда от всего человечества осталась лишь небольшая группа, изолированная от других оставшихся мелких групп, в ней, естественно, происходило близкородственное скрещивание. В силу этого резко усилилась частота возникновения и накопления мутаций, и в результате одной такой мутации две хромосомы среднего размера слились в одну, которую теперь мы называем «хромосомой №2». После того, как такая мутация закрепилась, представители этой группы уже не могли давать потомство при скрещивании с представителями других групп – то есть образовался новый вид, представителями которого мы теперь и являемся. И до сих пор две хромосомы, слитые в одну человеческую, остаются наиболее сильным отличием нашего генома от генома шимпанзе – остальные различия невелики: наши геномы идентичны на 99%. Отличие нашего генома от генома гориллы уже больше – они сходны лишь на 97%.

    В предыдущей главе мы рассмотрели первичные жёлчные кислоты, и теперь можно посмотреть на представителя вторичных: это, к примеру, дезоксихолевая кислота. Запомнить ее элементарно: от холевой кислоты отрывается гидроксил, как и в случае хенодезоксихолевой кислоты, но отрывается он от 7-го углерода, а не от 12-го:

    Вообще вторичные жёлчные кислоты являются побочными продуктами метаболизма кишечных бактерий: в толстом кишечнике эти бактерии делают вторичные жёлчные кислоты из первичных.

    Хенодезоксихолевая кислота может у нас подвергаться дальнейшей обработке бактериями, которые отрезают гидроксил и от 12-го углерода, и таким образом получается еще одна вторичная жёлчная кислота — литохолевая (МП: «слито целых два гидроксила»):

    В принципе, ко вторичным жёлчным кислотам относится и урсодезоксихолевая, которая практически идентична хенодезоксихолевой, просто у них по-разному ориентированы гидроксилы у 3-го и 7-го углеродов, но если хенодезоксихолевая является одной из двух важнейших жёлчных кислот у человека, и ее образуется у нас по 200-300 миллиграмм в сутки, то урсодезоксихолевая присутствует в жёлчи в количестве лишь от 1 до 5 процентов от общего количества наших жёлчных кислот, зато она играет важную роль в работе нашего иммунитета.

    Мы видим, что чаще всего в человеческих жёлчных кислотах имеется 24 углерода, хотя вот у гликохолевой и таурохолевой их 26. То же справедливо вообще для млекопитающих, но у некоторых других животных встречаются и другие варианты. Например, у некоторых земноводных имеются жёлчные кислоты с 27-ю атомами углерода.

    Если попробовать выразить одной фразой физиологическое значение жёлчных кислот, то можно сказать, что они обеспечивают всасывание гидрофобных веществ в тонком кишечнике, которые никаким другим способом мы не могли бы поглотить из пищи и усвоить. К этим веществам, которые мы всасываем и усваиваем с помощью жёлчных кислот, относятся холестерин, жирорастворимые витамины, растительные стероиды и т.д. Там же, в тонком кишечнике, жёлчные кислоты взаимодействуют с особым пищеварительным ферментом – с липазой поджелудочной железы (синоним: панкреатическая липаза), обеспечивая оптимальное значение рН=6, отличающееся от кислотности внутри двенадцатиперстной кишки. Липидные компоненты пищи, приведенные с помощью жёлчных кислот в состояние эмульсии, всасываются в верхнем метре тонкого кишечника, а сами жёлчные кислоты постепенно уходят ниже, где и всасываются в кровь (в основном в подвздошной кишке).

    Липаза поджелудочной железы выделяется, что ясно из названия, поджелудочной железой, которая находится, как снова ясно из названия:), непосредственно под желудком, и пользуясь случаем, мы с ней познакомимся:

    На рисунке видно, что головка железы охвачена двенадцатиперстной кишкой, которая является начальным отделом тонкой кишки человека, следующей сразу же после желудка – на рисунке она выделена красным:

    Если быть более точным, то между двенадцатиперстной кишкой и желудком находится привратник желудка, ведь важно, чтобы содержимое желудка продвигалось в кишечник, а не наоборот, и привратник желудка и выполняет эту функцию, являясь сфинктером (сфинктер — это кольцеобразная мышца, которая, сокращаясь, обеспечивает суживание или даже полное замыкание наружного или переходного отверстия, тем самым выполняя роль клапана и регулируя переход содержимого из одного органа в другой).

    Процесс кишечного пищеварения начинается именно здесь, в двенадцатиперстной кишке – именно тут начинается подготовка пищи для переваривания в тонкой кишке; здесь же происходит процесс регулирования секреции панкреатических ферментов и желчи в зависимости от того, какова кислотность и химический состав поступающей пищи.

    На рисунке также видно, что двенадцатиперстная кишка подразделяется на четыре части: верхнюю, нисходящую, горизонтальную и восходящую. Соединение двенадцатиперстной кишки с поджелудочной железой является прочным, и это один из факторов, обеспечивающих фиксацию этих органов на своих местах, но понятно, что главную роль в этой фиксации играют соединительнотканные волокна.

    Еще один сфинктер – сфинктер Одди – регулирует работу жёлчного протока, через который жёлчные кислоты и поступают из поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку. Интересно, что одного этого протока эволюции оказалось недостаточным, и на пару сантиметров выше него расположен еще один – дополнительный панкреатический проток, пропускающий сок поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку. Конечно, его работа тоже регулируется сфинктером – сфинктером Хелли.

    Теперь продолжим знакомство с гормонами стероидной природы, и посмотрим на кортизол (синоним — гидрокортизон):

    Мы видим стерановое ядро из четырех циклов. Видим два метила у 10-го и 13-го углеродов – здесь все как у холестерина. Но двойная связь между 4-м и 5-м углеродами, а не как у холестерина между 5-м и 6-м. Дальше начинаются существенные отличия. У третьего углерода не гидроксил, а кислород. Дополнительно к стерановому ядру присоединены два гидроксила: к 11-му и 17-му углеродам. Ну и боковая группа, присоединенная к 17-му углероду, совершенно не такая, как у холестерина: проще всего мне кажется ее запомнить, представив, что это вариант карбоксильной группы с дополнительной метиленовой вставкой перед гидроксилом. В общем, достаточно пару минут поерзать взглядом по кортизолу, чтобы он в черновом виде отложился в памяти.

    Вообще, кортизол является представителем целого семейства стероидных гормонов – это семейство называется глюкокортикоидами (синоним: глюкокортикостероиды). Это те самые гормоны, которые производит корковое вещество надпочечников – мы уже упоминали это, когда описывали функции этой железы. Рассмотренный нами кортизол хоть и является основным и наиболее активным естественным глюкокортикоидом человека, но он далеко не единственный.

    Если коротко описать главную функцию глюкокортикоидов, то она состоит в том, чтобы защищать нас от разнообразных глюков стрессов: они оказывают мощное антистрессовое и противошоковое действие, поэтому их концентрация в крови резко повышается при стрессе, травмах, кровопотерях, шоковых состояниях. Мы знаем, что зачастую при травмах происходят кровотечения, поэтому глюкокортикоиды еще и стимулируют эритропоэз (выработку эритроцитов) в костном мозге, что приводит к тому, что кровопотеря максимально быстро восполняется.

    Не менее заметно влияние глюкокортикоидов и на обмен веществ: например, повышается уровень глюкозы в крови вследствие того, что сразу несколько процессов активизируются. С одной стороны, в печени усиливается глюконеогенез. С другой стороны, притормаживается процесс захвата и утилизации глюкозы клетками тканей. Помимо этого, возникает разнонаправленное влияние на метаболизм белков и жиров: синтез белков притормаживается, и даже усиливаются процессы их катаболизма (распада на аминокислоты, которые используются печенью для синтеза глюкозы). С другой стороны, жиры, наоборот, начинают усиленно синтезироваться (т.е. имеет место анаболизм жиров) и откладываться как в подкожной жировой клетчатке, так и в других тканях.

    В силу всего этого мы можем сказать, что функция глюкокортикоидов состоит в сохранении энергетических ресурсов организма во время каких-то проблемных ситуаций.

    Серьезное влияние глюкокортикоиды оказывают и на нашу иммунную систему, но это довольно сложные процессы, и мы отложим их до раздела «Иммунология», а пока что просто скажем, что они заметно снижают активность как воспалительных процессов, так и аллергических реакций. В наш век стремительного наступления аллергий это довольно важное их свойство, которым мы, конечно же, пользуемся в медицинских целях.

    В силу своих антишоковых свойств, глюкокортикоиды производятся в существенно разных количествах в разное время суток. Вечером, когда надо успокаиваться и ложиться спать, их концентрация в крови минимальна. Утром, во время пробуждения, их концентрация, наоборот, максимальна, чтобы мы могли вскакивать и нестись доить корову, рубить дрова или проверять положение дел на бирже Нью-Йорка.

    Второй по значимости глюкокортикоид человека – это кортизон:

    Мы видим, что он практически идентичен кортизолу, и единственное отличие состоит в том, что вместо гидроксила у 11-го углерода здесь стоит кислород. Отсюда понятно, почему кортизол имеет синонимическое название «гидрокортизон», потому что это по сути тот же кортизон, но с добавлением водорода к 11`-кислороду.

    Будет совсем несложно запомнить, что непосредственным предшественником кортизола в каскадных реакциях стероидогенеза (синтеза стероидных гормонов) является 11-деоксикортизол. Из названия понятно, что это почти тот же самый кортизол, но без гидроксила у 11-го углерода:

    Поджелудочные железы животных умеют производить разные вещества. Например, у кашалотов вырабатывается амбра – воскоподобное вещество, которое выделяется через жёлчные протоки для того, чтобы упростить прохождение по кишечнику неперевариваемых твердых клювов проглоченных кальмаров, которые обволакиваются амброй. Несмотря на очень высокую стоимость этого вещества (оно используется в премиальных видах парфюмерии), пока не удалось синтезировать его аналоги приемлемого качества и по приемлемой цене, поскольку оно является сложной смесью спиртов, алкалоидов и других веществ. В качестве его заменителя пытались использовать кетон, который в природе находится совсем даже не в китах, и даже не в кошках и вообще не в животных, а в туе, кипарисе, можжевельнике, пижме (она в изобилии растет в средней полосе России, так что можно понюхать ее желтые дискообразные цветы), шалфее и горькой полыни. От туи этот кетон и получил свое название: туйон. И формула, и запах туйона очень напоминает ментол, так что будет нетрудно его запомнить:

    Туйон придает токсичность эфирным маслам и алкогольным напиткам типа абсента, что ограничивает его применение. Его токсичность обусловлена эффектом, суть которого нам будет легко понять: туйон является антагонистом ГАМК: связываясь с ГАМК-эргическими рецепторами типа А в центральной нервной системе, он препятствует соединению с ними самой ГАМК, а мы помним, что ГАМК относится к тормозным нейромедиаторам, и поэтому туйон в слишком высокой концентрации вызывает судорожные припадки, которые могут быть даже опасными для жизни.

    Понемногу продолжаем тему карбоновых кислот и близимся к постепенному ее завершению (сейчас речь идет о тех карбоновых кислотах, которые содержат только углерод, кислород и водород). Помня янтарную кислоту, мы легко введем и фумаровую:

    Отличие от янтарной только в центральной двойной связи. МП: «бесполезно использовать фумигатор против насекомых внутри янтаря». В природе фумаровая кислота находится, к примеру, в лишайниках и… в людях! Вот она, таинственная связь людей и лишайников! Теперь понятно, почему некоторые люди так же прилипчивы, как лишай…. Впрочем, лишай не имеет отношения к лишайникам.

    Анионы (а также соли) фумаровой кислоты называются фумаратами, а значит фумарат выглядит так:

    Кожа человека образует фумарат при действии солнечного света, и это в общем не так уж и удивительно и вряд ли сильно роднит нас с лишайниками, поскольку фумарат является одним из участников важнейшего биохимического цикла Кребса, который мы уже упоминали и с которым будем продолжать знакомиться понемногу, кусочек за кусочком. Мы сейчас не будем рассматривать то – как фумарат появляется в цикле Кребса, но зато мы узнаем – во что он превращается, а превращается он в малат – анион знакомой нам яблочной кислоты – той самой, у которой на один гидроксил меньше, чем у виноградной:

    МП: «яблок всегда мало». Малат получается в результате гидратации фумарата (т.е. взаимодействия с водой), но это происходит не само по себе, а под управлением фермента фумаратгидратазы (иногда ее называют просто фумаразой):

    На рисунке мы видим, что в процессе превращения фумарата в малат двойная связь между углеродами разрывается, при этом освободившиеся связи используются для того, чтобы присоединить себе гидроксил (к выделенному цветом углероду) и водород (к следующему углероду). Такая реакция называется заразной фумаразматичной фумаразной.

    Рассмотрим фумаразную реакцию более детально. Фумаратгидратаза на одном своем конце (мы условно обозначили ее буквой А) имеет атом водорода, которым она готова поделиться с фумаратом, а на другом конце (буква Б) – свободную электронную пару, с помощью которой она готова образовать ковалентную связь по донорно-акцепторному механизму с ионом водорода, который появится в результате разделения молекулы воды на Н+ и ОН:

    Далее фумаратгидратаза катализирует гидратацию двойной связи в фумарате. При этом та пара пи-электронов, которая образовывала вторую ковалентную связь между углеродами, полностью уходит к нижнему углероду, а верхний углерод по донорно-акцепторному механизму образует ковалентную связь с гидроксильным кислородом, так что эта часть фумарата приобретает уже готовую «малатную» конфигурацию. А вот нижний углерод, приобретя на короткое время электронную пару, становится отрицательно заряженным:

    Поскольку гидроксил, образовавшийся от распавшейся молекулы воды, теперь присоединен к верхнему углероду, то освободившийся ион водорода подцепляется фумаратгидратазой, так что кислотность водной среды, окружающей эти события, не увеличивается.

    Такая молекула, в которой имеется отрицательно заряженный ион (т.е. анион) углерода, называется карбанионом. Мы называем карбанионом и стабильный анион, у которого отрицательный заряд прочно локализован на углероде (как в нашем случае), так и тот анион, в котором электрон, придающий иону отрицательный заряд, делокализован и путешествует по молекуле туда-сюда, но при этом хотя бы в одной из возникающих структур (т.е. в одной из канонических структур) находящийся у углерода, получающего, таким образом, отрицательный заряд:

    Таким образом мы теперь можем сказать, что фумаразная реакция имеет карбанион в качестве своего переходного продукта.

    Ну а дальше фумаратгидратаза подсовывает свой ион водорода (со свободной 1s-орбиталью) отрицательно заряженному углероду (обладающему в этот момент неподеленной электронной парой), и по донорно-акцепторному механизму возникает ковалентная связь, после чего карбанион превращается в готовый салат малат. Полностью весь этот путь мы теперь можем рассмотреть на итоговом рисунке:

    Можно поздравить себя – теперь мы хорошо представляем себе один элемент цикла Кребса.

    Мы давно уже не изучали новые типы фосфолипидов, и сейчас это упущение можно исправить. К известным нам (фосфатидилглицеролы, фосфатидилхолин, сфингомиелин) добавим несложную разновидность фосфолипидов: фосфатидилсерин. Он устроен в точности так же, как и фосфатидилхолин, но вместо холина в нем серин, всё очень просто:

    Не менее просто будет выучить еще одну – пятую уже разновидность фосфолипидов: фосфатидилэтаноламин. Что такое этанол – мы отлично знаем – это двухуглеродный спирт. Значит мы должны взять амин этого спирта (то есть заменить аминогруппой один из водородов метила) и поставить его вместе серина, ну или вместо холина:

    Название «фосфатидилэтаноламин» вызвало неприятное брожение даже в кишках прожженных биохимиков, так что для этого фосфолипида существует альтернативное название – кефалин (МП: спирт надо закусывать кефалью).