Русский изменить

Ошибка: нет перевода

×

глава 8

Main page / Генетика XXII века / ЛИПИДЫ. УГЛЕВОДЫ. БИОХИМИЯ. / Олеиновая, элаидиновая кислоты. ω-9-ненасыщенные жирные кислоты. Цис- и транс-конфигурации. Физические свойства жирных кислот. Фосфолипиды. Гликолипиды. Глицерогликолипиды. Липидный бислой, липосома, мицелла. Моно-, ди- и триацилглицеролы. Смешанные ацилглицеролы. Глицерокиназа. Фосфатидная кислота. Кардиолипин и его функции. Ортофосфорная кислота. Резонансная структура. Канонические состояния. Энергия резонанса. Тетралинолеил-кардиолипин (L4–CL). Синдром Барта. Фосфатидилглицерол.

Содержание

    Будем понемногу запоминать разные жирные кислоты. Посмотрим, как выглядит олеиновая:

    Видно, что она мононенасыщенная, так как только в одном месте углеродной цепочки имеется двойная связь, а значит связанные этой связью углероды имеют не по возможному для такой цепочки максимуму в два водорода, а по одному. Двойная связь начинается на 9-м углероде, считая с конца, так что она относится к классу омега-9-ненасыщенных жирных кислот.

    В том месте, где имеется двойная связь, атомы могут располагаться и таким образом, что изгиба молекулы возникать не будет, и такой изомер будет уже кислотой с несколько другими свойствами, и название у нее будет другое – элаидиновая кислота:

    Представим себе прямую линию, проходящую через два атома, связанных двойной связью. Если обе части углеродной цепи ненасыщенной жирной кислоты располагаются по одну и ту же сторону от этой линии, то такую конфигурацию мы называем цис-конфигурацией, и молекула издалека выглядит как согнутая. Если же обе части углеродной цепи лежат по разные стороны от этой линии, то это транс-конфигурация, и издалека молекула выглядит прямой. При цис-конфигурации образуется угол в 123 градуса, а при транс-конфигурации такого угла не возникает, и издалека такая ненасыщенная жирная кислота выглядит такой же прямой, как и насыщенная. В насыщенных участках жирных кислот угол между отрезками, образующими мелкие зигзаги, равен 111 градусам.

    Интересно, что в насыщенных кислотах возможно вращение вокруг атомов – например, это происходит при повышении температуры, и тогда такие изомеры насыщенных кислот начинают выглядеть как ненасыщенные – изогнутыми. Именно поэтому при повышении температуры клеточные мембраны становятся тоньше: входящие в их состав насыщенные жирные кислоты испытывают такое превращение и укорачиваются, что приводит к утончению всей мембраны.

    У обеих кислот – 18 углеродов. Снова перед нами «совершеннолетние» жирные кислоты:) Вообще проще всего считать, что именно 18-углеродные жирные кислоты являются типовыми, стандартными, а отклонения от этого числа мы можем рассматривать как исключительные случаи, требующие особого запоминания.

    Значит на данный момент мы знаем уже четыре 18-углеродных жирных кислоты: стеариновая, линолевая, олеиновая и элаидиновая. Давай наведем некоторый порядок в них. Стеариновая – самая простая – насыщенная, и она выглядит прямой, как стеариновая свечка. Олеиновая и, разумеется, элаидиновая, имеют одну двойную связь, причем между 9-м и 10-м углеродами – они мононенасыщенные. И линолевая является дальнейшим усложнением – в ней имеется две двойных связи: помимо той, которая есть у олеиновой и элаидиновой, еще одна между 12-м и 13-м углеродами. Поскольку 13-й углерод, считая от карбоксила, одновременно является 6-м, если считать от конца, то линолевая является ω-6-ненасыщенной, и соответственно олеиновая и элаидиновая – это ω-9-ненасыщенные кислоты, или, проще, ω-9.

    В природе встречается еще несколько ω-9, но именно олеиновая – самая распространенная. Олеиновая встречается и в животных жирах (говяжий, свиной, тресковый жиры), и в растительных маслах — в таком количестве растений, что их бессмысленно и перечислять, но больше всего ее в оливковом масле, в масле лесных орехов и миндаля – там ее может быть более 80%.

    Элаидиновая кислота в природе встречается редко, но в том, что касается ее промышленной ценности, тут можно сказать, что обе эти кислоты делят первое место среди всех ω-9.

    Не только элаидиновая, но и другие транс-изомеры ненасыщенных жирных кислот в природе встречаются редко. Чем больше в жирной кислоте двойных связей, тем больше она имеет разнообразных возможностей изменения своей конфигурации, поэтому структура клеточной мембраны может быть довольно сложной даже в, казалось бы, самом простом ее элементе – липидном бислое.

    Важная отличительная особенность ω-9 заключается в том, что они НЕ являются незаменимыми в отличие от ω-3 и ω-6, потому что наш организм может самостоятельно их синтезировать, используя для этого те же ω-3 и ω-6, которые мы уже сами синтезировать не можем.

    Чаще всего встречаются жирные кислоты с четным числом углеродов, поскольку они синтезируются из двухуглеродных единиц, но и кислоты с нечетным числом углеродов также встречаются, например известная нам валериановая.

    Физические свойства липидов зависят в основном от двух параметров: от длины их углеродных цепочек и от степени их насыщенности (т.е. от количества двойных связей). Тут есть простые общие закономерности. Чем длиннее цепь, тем больше температура плавления таких жиров, т.е. они остаются твердыми при сравнительно высокой температуре. С другой стороны, чем больше изгибов, т.е. чем больше степень ненасыщенности, тем меньшей становится температура плавления. Это значит, что если мы соберем вместе насыщенные длиннохвостовые жирные кислоты, то они при комнатной температуре будут твердыми. А значит есть определенные ограничения на состав липидов, входящих в клеточную мембрану, ведь при комнатной температуре она должна оставаться ближе к жидкому состоянию. В реальности в состав клеточной мембраны входит смесь липидов, которые обеспечивают наличие нужных свойств, чтобы мембрана была и достаточно текучей, и достаточно прочной.

    Важный класс липидов – это фосфолипиды. Понять – что это такое, очень легко. Возьмем обычный триглицерид: молекулу глицерина с прикрепленными к ней тремя жирными кислотами. Теперь две кислоты оставим на своем месте, а вместо третьей прикрепим остаток фосфорной кислоты – точно такой же фосфат, который мы привыкли видеть в нуклеиновых кислотах, и к этому фосфату еще прикреплена какая-то гидрофильная группа, вот и получится фосфолипид. В состав фосфолипидов часто входят спирты, азотистые основания и другие компоненты.

    Важно, что большинство фосфолипидов имеет насыщенный ацильный радикал при первом углероде глицерина, и ненасыщенный – при втором. То есть к углероду номер 1 присоединена насыщенная жирная кислота, а ко второму – ненасыщенная. Именно поэтому молекулы фосфолипидов часто так и рисуют – с одной прямой, и с другой изогнутой жирной кислотой.

    Гликолипиды также имеют гидрофобную область, состоящую из двух длинных углеродных цепочек жирных кислот, а в полярной области в них вместо фосфата содержится углевод. На приведенном рисунке видна и общая структура гликолипидов, и их разновидность – глицерогликолипиды. Стараться запоминать нет смысла — пока что этот рисунок просто для создания общей картины:

    Благодаря тому, что гликолипиды и фосфолипиды имеют такую составную природу: содержат и гидрофобную, и гидрофильную части, они и составляют основу всех клеточных мембран, образуя липидные бислои, в том числе и самозамыкающиеся: липосомы и мицеллы.

    В современной литературе уже не принято использовать такие термины, как моноглицериды, диглицериды и триглицериды. Вместо них используются моно-, ди- и триацилглицеролы. Если, к примеру, все три жирных кислоты, входящие в состав молекулы, будут стеариновыми, то такую молекулу мы назовем тристеарином, но в природных жирах очень редко встречаются такие триацилглицеролы, в которых все три жирных кислоты одинаковы. Почти все природные триацилглицеролы имеют смешанный состав жирных кислот и являются смешанными ацилглицеролами. Если, допустим, к первому и третьему углеродам глицерина присоединены стеариновые кислоты, а к центральному – пальмитиновая кислота, то такую молекулу мы назовем 1,3-Дистеаропальмитином.

    Важно понимать, что, к примеру, в молекуле триацилглицерола крайние углероды глицерина, т.е. углероды 1 и 3, неидентичны по своим свойствам, ведь молекула эта не плоская – у нее есть определенная трехмерная структура, и поэтому она не сможет совпасть со своим зеркальным отражением. На рисунке видно, что и водород, и остаток жирной кислоты, присоединенные ко второму углероду глицерина, направлены на нас, и если поменять местами R1 и R3, то получится молекула с другими свойствами:

    Поэтому если мы говорим, что пальмитиновая кислота присоединена к углероду-1 глицерина, то это именно углерод-1, а не углерод-3. Ферменты, которые работают с ацилглицеролами, легко смогут отличить 1,2-Дистеарил-3-пальмитилглицерол от 2,3-Дистеарил-1-пальмитилглицерола, и как правило каждый фермент работает только с одним из двух таких изомеров. Например, есть фермент глицерокиназа (это название образовано по такому же принципу, как и протеинкиназа) – он фосфорилирует именно третий углерод глицерола, и в результате образуется именно глицерол-3-фосфат, а не глицерол-1-фосфат.

    Важной молекулой, являющейся промежуточным соединением в ходе синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов, является фосфатидная кислота, и поскольку она играет именно роль промежуточного соединения, в тканях она содержится в очень небольших количествах. Фосфатидная кислота отличается от триацилглицерола лишь тем, что вместо третьей жирной кислоты находится фосфатная группа РО32-. В этой фосфатной группе два атома кислорода имеют по одному отрицательному заряду, поэтому в целом заряд этого фосфата равен минус двум:

    Интересным и важным представителем фосфолипидов является кардиолипин:

    Впервые он был выделен из мышечной ткани сердца, отсюда и такое его название, но на самом деле это очень распространенный фосфолипид: 20% всех липидов внутренней мембраны митохондрий – это именно молекулы кардиолипина (той самой внутренней мембраны, которую мы рассматривали, говоря про дыхательную цепь).

    Мы видим, что структура кардиолипина необычна: здесь целых три глицерола, и мы можем сказать, что перед нами дифосфатидилглицерол, потому что два фосфатидилглицерола соединены с центральным глицеролом, в силу чего кардиолипин содержит 4 хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты.

    Попутно мы можем ввести в наш обиход эту самую ортофосфорную кислоту, ведь с ее остатками мы встречаемся постоянно – сначала в нуклеиновых кислотах, теперь в фосфолипидах и т.д. Ортофосфорная кислота – это неорганическая кислота с химической формулой H3PO4:

    Целых четыре алкильных группы кардиолипина дают возможность образовывать большое разнообразие конфигураций, и наверное ты уже замираешь в ужасе от того, что сейчас будет пятьдесят жутко длинных терминов типа 1,2-Дистеарил-3-пальмитил-4-богзнаетчтол… но к нашему счастью клетка не пользуется этими возможностями, и в большинстве тканей у животных кардиолипин содержит только C18-цепи, причем с двумя ненасыщенными связями в каждой из них. Возможно, это объясняется тем, что если бы цепи были другой длины и с другими степенями ненасыщенности, им было бы трудно образовывать качественные контакты с белками, заякоренными во внутренней мембране митохондрий, которые устроены таким образом, чтобы удобно контактировать с другими липидами, входящими в состав мембраны, так что (18:2)-конфигурация является здесь принципиально важной.

    Мы видим, что у обоих фосфатов кардиолипина остается еще по одному отрицательно заряженному атому кислорода, каждый из которых может присоединить к себе по одному протону, но при нормальных физиологических условиях (рН=7) это делает только один из кислородов, так что в итоге общий заряд кардиолипина, находящегося в составе мембраны, равен минус одному. Таким образом, у каждого кардиолипина имеется по одной группе ОН, в которой водород имеет частичный положительный заряд, и по одному атому кислорода, имеющему один полноценный отрицательный заряд, и это имеет важное последствие: эти фосфатные ОН+ и О образуют водородные связи с центральным гидроксилом глицерола, в результате чего в молекуле кардиолипина возникают резонансные структуры, примеры которых мы уже видели в ароматических кольцах: резонансная структура возникает тогда, когда молекула находится в таком состоянии, в котором распределение электронов можно представить себе комбинацией нескольких состояний, которые называются каноническими – тех, в которых двойная связь находится в том или ином конкретном месте. Мы в таком случае представляем, что двойная связь как бы «размазана» по молекуле в тех местах, где она может возникать. Например, резонансная структура бензола является комбинацией (еще говорят «суперпозицией») двух канонических состояний:

    У циклопентадиенид-иона мы видим 5 канонических состояний:

    Гидроксил центрального глицерола образует с одной стороны водородную связь своим водородом с О одного фосфата, и с другой стороны возникает водородная связь между его кислородом и водородом гидроксила другого фосфата. Это проще увидеть, чем прочитать:)

    Если мы на языке квантовой механики описываем то или иное каноническое состояние молекулы, то записываем так называемую «волновую функцию», и резонансная волновая функция является линейной комбинацией волновых функций возможных канонических структур.

    Приобретая резонансную конфигурацию электронных оболочек, молекула приобретает выигрыш в энергии, т.е. молекула становится особенно стабильной, и мы можем выяснить, рассчитать – насколько велик этот выигрыш в энергии (т.е. чему равна энергия резонанса), а значит мы сможем сказать – насколько резонансная (т.е. основная) структура молекулы более стабильна по сравнению с любым ее каноническим состоянием, соответственно мы сможем рассчитать – сколько энергии выделяется при переходе молекулы в резонансное состояние, или сколько энергии потребуется на то, чтобы из резонансного состояния перевести ее в одно из канонических.

    Автором теории резонанса является великий физик Вернер Гейзенберг, а развил этот подход в применении к сложным молекулам другой великий ученый, сыгравший огромную роль в развитии биохимии – Лайнус Полинг.

    (Эти открытия с большим энтузиазмом встретили многие ученые Советского союза, ведь до этого момента только у биологов был объект классовой ненависти в виде генетики, а теперь и физики с химиками получили возможность ненавидеть, преследовать и сажать. Цитаты из публикаций тех лет вполне резонируют с внедрением в современные российские физические институты кафедр теологии и постройкой бесчисленных церквей. Вот пример такой цитаты: ««Теория резонанса», будучи идеалистической и агностической, противостоит материалистической теории Бутлерова, как несовместимая и непримиримая с ней;… сторонники «теории резонанса» игнорировали её и извращали её существо. «Теория резонанса», будучи насквозь механистической, отрицает качественные, специфические особенности органического вещества и совершенно ложно пытается сводить закономерности органической химии к закономерностям квантовой механики… Резонансная теория в органической химии представляет собою такое же проявление общей реакционной идеологии, как и вейсманизм-морганизм в биологии, как и современный «физический» идеализм, с которыми она тесно связана.»)

    Молекула кардиолипина имеет две канонических структуры, которые образуют единую резонансную структуру. В одной из этих канонических структур двойная связь, соединяющая один из фосфоров с кислородом, превращается в одинарную связь, а весь этот сегмент приобретает отрицательный заряд. Во второй канонической структуре всё наоборот – второй фосфор образует вместо двойной связи одинарную, и отрицательный заряд перетекает к нему, а в то же время первый снова образует двойную связь. Так этот отрицательный заряд и размазан по молекуле.

    Оказалось, что именно молекулы кардиолипина необходимы для того, чтобы белковые комплексы III и IV могли выполнять свою работу по переносу электронов в дыхательной цепи, да и сама АТФ-синтаза (комплекс V) не может обойтись без них и связывает 4 молекулы кардиолипина.

    Очень интересным является механизм, с помощью которого клетка запускает апоптоз – удивительно, но молекулы кардиолипина играют в этом процессе важную роль. Мы привыкли к тому, что все самое важное в клетке делают белки, много всего важного делают РНК, и как-то у нас исподволь складывается такое впечатление, что липиды как-то не особенно и активны и выполняют лишь роль пластилина, но оказывается, что эта картина слишком упрощена. Специальный фермент — кардиолипин-специфичная оксигеназа – окисляет кардиолипин, и в таком виде он мигрирует из внутренней мембраны во внешнюю! Там с его помощью образуется пора, в которую из межмембранного пространства митохондрии в цитозоль клетки могут выходить молекулы уже знакомого нам цитохрома-С, что и приводит к запуску процессов апоптоза.

    Теперь зададимся простым вопросом: вот мы рассматривали процесс окислительного фосфорилирования, когда энергия, высвобождаемая при окислении питательных веществ, запасается в АТФ, производимых в митохондриях. Мы знаем, что протоны при этом активно накачиваются в межмембранное пространство, чтобы затем проходить через АТФ-синтазу. Но если протоны в таком изобилии туда закачиваются, то это же должно привести к резкому повышению кислотности в межмембранном пространстве митохондрии, а это плохо – эдак митохондрия начнет переваривать саму себя, превратив свое межмембранное пространство в аналог желудка, наполненного концентрированной кислотой:) Есть в клетке органелла, внутреннее пространство которой заполнено кислотой – это лизосома, но лизосома для того и нужна, чтобы переваривать макромолекулы, и ее конструкция позволяет ей делать это, и ничем другим она не занимается. Значит, митохондрии нужен механизм, с помощью которого предотвращалось бы чрезмерное закисление межмембранной среды, и скорее всего именно кардиолипин выполняет роль протонной ловушки, захватывая протон и придерживая его при себе, пока он не уйдет в специальный канал внутри АТФ-синтазы. Заодно решается и вопрос привлечения протонов именно к АТФ-синтазе, ведь поток протонов через нее должен быть постоянным, чтобы производство АТФ шло в нормальном темпе, так что молекулы кардиолипина еще и выполняют функцию подносчиков протонов.

    Конфигурация ацильных цепей кардиолипина является ткане-специфичной. Эта фраза означает, что в разных тканях в кардиолипине могут использоваться разные конфигурации жирных кислот. Например, есть ткани с высоким окислительным потенциалом, т.е. такие, где идет особенно активная работа и требуется особенно много энергии, а значит производится особенно много АТФ – это сердечная мышца, скелетные мышцы. В клетках этих тканей доля кардиолипина с четырьмя линолеил-фрагментами (тетралинолеил-кардиолипин, или, иначе, L4–CL) доходит до 80%. В этом обозначении буквы CL обозначают «кардиолипин», а L4 – четыре остатка линолевой кислоты.

    У кардиолипина есть и другие функции, но пока что запомним эти.

    Содержание молекул кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения, и происходит это в результате их перекисного окисления в митохондриях. Кроме того, нарушение структуры молекул кардиолипина приводит к тому, что сам процесс окислительного фосфорилирования начинает работать неадекватно, и согласно некоторым исследованиям, это может становиться одним из факторов возникновения рака.

    В первом томе уже упоминалась чисто мужская проблема, связанная с тем, что у самцов только одна Х-хромосома, и если в ней имеются деструктивные мутации, то проблему решать нечем – второй Х-хромосомы нет. На Х-хромосоме находится ген фермента ацетилтрансферазы, принимающего участие в синтезе кардиолипина, и если в этом гене возникает критическая мутация, то, как следствие, структура кардиолипина возникает неправильная, и митохондрии не могут производить нужное количество АТФ. В итоге возникает генетическое заболевание – синдром Барта.

    Выделенная на рисунке часть кардиолипина называется фосфатидилглицеролом:

    Кардиолипин синтезируется в нашем организме именно из фосфатидилглицерола, и в целом фосфатидная кислота и фосфатидилглицеролы относятся к одному из типов фосфолипидов. Кроме этого, есть еще много разных типов фосфолипидов, с которыми мы постепенно будем знакомиться в общих чертах.

    Как примерно выглядят фосфолипиды в мембране, схематично изображено на этом рисунке: