Русский изменить

Ошибка: нет перевода

×

глава 11

Main page / Генетика XXII века / ГЕНЫ. ДНК. РНК / Четыре вида дезаминирования. Окислительное дезаминирование. Ферментативная стадия реакции. Гипоксантин. Ксантин. Ксантиноксидаза. Мочевая кислота: лактамная и лактимная формы. Инозин. Подагра. Ураты. Тофусы. Метилксантины. Спазмолитики. Кофеин. Теобромин. Теофиллин. Таутомерные формы урацила

Содержание

    В прошлой главе мы встретились с окислительным дезаминированием азотистых оснований. Но дезаминирование может происходить с любыми молекулами, имеющими аминогруппу, в том числе и с аминокислотами, и дезаминирование бывает не только окислительным. Рассмотрим четыре вида дезаминирования на примере аминокислот. Важная особенность всех типов дезаминирования состоит в том, что аминогруппа освобождается только в виде аммиака, т.е. азот готов отсоединиться лишь при условии, если будет удовлетворен его ультиматум о присоединении к нему третьего водорода.

    1. окислительное дезаминирование: вместо аминогруппы — атом кислорода:

    2. восстановительное дезаминирование: вместо аминогруппы — атом водорода:

    3. гидролитическое дезаминирование: вместо аминогруппы — гидроксильная группа:

    4. внутримолекулярное дезаминирование, при котором вместо аминогруппы ничего не появляется, и лишь увеличивается кратность ковалентной связи между соседними углеродами:

    Нас больше всего интересует именно окислительное дезаминирование, потому что в клетках животных, растений и большинства аэробных микроорганизмов чаще всего встречается именно оно. В качестве исключения можно привести гистидин, который подвергается внутримолекулярному дезаминированию:

    Рассмотрим чуть подробней — как именно протекает реакция окислительного дезаминирования, а протекает она в две стадии:

    Здесь существенные особенности таковы, что для того, чтобы осуществить первую стадию, требуется работа специального фермента, поэтому говорят, что это стадия ферментативная. Получившийся в результате продукт является неустойчивым, поэтому вторая стадия наступает самопроизвольно в присутствии воды, которой внутри клетки предостаточно.

    Теперь посмотрим на то, к чему нас приведут опыты с окислительным дезаминированием некоторых азотистых оснований. Возьмем аденин. В живой клетке аденин, как и цитозин, нередко подвергается спонтанному дезаминированию. Если цитозин при этом превращается в урацил, то аденин — в совершенно новый для нас гипоксантин:

    И вот тут несложно заметить, что гипоксантин очень похож на гуанин:

    А раз он похож на гуанин, то реплисома поставит в пару окислительно дезаминированному аденину цитозин вместо нужного на этом месте тимина. Результат – точечная мутация, хоть и более редкая.

    Если добавить к гипоксантину еще один кислород к пиримидиновому кольцу (это делает фермент с понятным названием «ксантиноксидаза»), то получится ксантин, и это легко запомнить: «у ксантина нет нехватки кислорода, т.е. нет гипоксии»:

    Вообще приставка «гипо-» означает нахождение ниже чего-либо, понижение против нормы, так что это поможет нам запомнить, что у гипоксантина имеется пониженное количество атомов кислорода по сравнению с ксантином.

    Ксантин находится во всех тканях организма, образуясь как в результате распада гуанина под воздействием соответствующих ферментов, так и в результате окисления гипоксантина. И мы бы не стали вообще все это рассматривать, если бы не то, во что дальше превращается ксантин, а превращается он под действием той же ксантиноксидазы в важнейшую для биохимии молекулу – в мочевую кислоту («чтобы ребенок пописал куда надо, надо позвать его кс-кс, поэтому из ксантина получается мочевая кислота»):

    Таким образом мы можем сформулировать важный факт: у приматов (включая людей) мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуринов, и образуется она в результате ферментативного окисления ксантина под действием ксантиноксидазы. Интересно, что так происходит именно у приматов, а у других млекопитающих мочевая кислота перерабатывается дальше в другое вещество. Немного мочевой кислоты содержится в мозге, так что фраза «моча ударила в голову» имеет вполне научную подоплеку:). Немного ее есть и в печени, в крови, в поте как млекопитающих, так и человека. Есть она и у растений. Уже хорошо известное нам гуано содержит до 25% мочевой кислоты.

    Последний важный момент в этой теме: а что будет, если мы возьмем и присоединим рибозу гликозидной связью к гипоксантину? Это ведь совсем несложно, ведь гипоксантин очень похож на гуанин, а со стороны гликозидной связи он и вовсе идентичен. Должен ведь получиться какой-то новый нуклеозид? Он и получается – инозин:

    Инозин не используется в ДНК – у него иное предназначение: он входит в состав транспортных РНК, которые играют важнейшую роль в процессе построения белков, и которых мы будем довольно скоро внимательным образом изучать. Инозин обозначается кириллической буквой «И» или, соответственно, латинской (I).

    Можно потренироваться и устроить мысленные превращения:
    *) наращивание количества атомов кислорода: гипоксантин – ксантин – мочевая кислота
    *) гуанин – аденин – гипоксантин – инозин – аденозин.

    В водных растворах мочевая кислота может приобретать немного другую форму, отличную от той, которая приведена выше: кислороды могут захватывать атомы водорода и превращаться в гидроксил. Первая форма называется лактамной или окси-формой, а вторая – лактимной или гидрокси-формой, и они могут переходить друг в друга, т.е. они существуют в таутомерном равновесии. Лактимная форма имеет понятное обозначение: 2,6,8-тригидроксипурин, а лактамная – менее очевидное пурин-2,6,8-трион. Понятно, что в зависимости от рН водной среды лактимной формы становится больше или меньше, и все же при нормальных физиологических рН преобладает лактамная форма:

    Пурины постоянно разлагаются в нашем организме — в основном это те пурины, которые попадают к нам с пищей. В печени ксантин превращается в мочевую кислоту, которая затем вместе с кровью попадает в почки, где фильтруется и выводится из организма вместе с мочой. Если мочевая кислота недостаточно хорошо выводится из организма, и ее концентрация в крови становится повышенной, то ее соли (в основном натриевые и калиевые) могут начать кристаллизоваться и откладываться в почках (возникает одна из разновидностей нефрита — заболевания почек) и мочевом пузыре, а также в суставах, что приводит к тяжелому заболеванию – подагрическому артриту, при котором суставы увеличиваются и воспаляются. Соли мочевой кислоты называются уратами. Интересно, что переедание и злоупотребление алкоголем – главные причины возникновения артрита, так что эта болезнь получила название «болезни изобилия». Генетическая предрасположенность тоже играет большую роль, поэтому в островной части Юго-Восточной Азии каждый десятый человек страдает от подагры, несмотря на вполне умеренное питание, в то время как в безудержно обжирающихся США ею болеет лишь 3% населения. Регулярный прием мочегонных препаратов (например, так поступают при гипертонии, а также при «коррекции фигуры») неизбежно повышает уровень мочевой кислоты в крови, а значит растет и вероятность возникновения подагры. Спусковым крючком в таких ситуациях может стать любая травма, так как травмированные ткани обезвоживаются, и концентрация мочевой кислоты в этом месте повышается. Обезвоживание, наступившее в результате посещения сауны или путешествия по жарким странам, также может сыграть роль спускового крючка для начала отложения уратов, и начинают образовываться тофусы — подагрические узлы, образующиеся на месте отложения кристаллов натриевого урата, причем тофусы могут возникать в аорте, в клапанах сердца, в почках, в мочевом пузыре, в слизистой оболочке желудка. Может показаться странным, но главным симптомом начинающейся подагры являются приступы, при которых очень сильно начинает болеть и воспаляться… большой палец на одной из ног! :) Если это знать, то можно поймать болезнь на ранней стадии и без особого труда остановить ее развитие.

    Всё это не значит, что не надо ходить в сауну и путешествовать к экватору:) Это значит, что надо стремиться вести здоровый образ жизни в целом, чтобы не нарушался метаболизм пуринов и прочие биохимические процессы. Обжорство (и хуже того – обжорство всякой дрянью типа той, которой кормят в фастфудах) и малоподвижный образ жизни – это чума XXI века, и поддаваться этой самоуничтожающей моде – большая глупость.

    После этого жизнеутверждающего отступления вернемся к главному герою этой главы – к ксантину:) Помимо мочевой кислоты, он дает начало классу веществ, которые называются метилксантинами. Из их названия понятно, что образуются они путем метилирования ксантина. Все они являются нейростимулирующими средствами, а помимо этого – еще и спазмолитиками, т.е. веществами, снимающими вредные спазмы гладкой мускулатуры внутренних органов, сосудов и т.д. Кроме этого, они уменьшают вязкость крови, оказывают противоопухолевое и мочегонное действие, возбуждают сердечную мышцу… в общем, очень многофункциональные вещества, и если большинство метилксантинов никому, кроме специалистов, неизвестно, то один из них — метилированный по азотам 1,3,7 ксантин — известен каждому – это кофеин («оксанка пьет кофе по три чашки):

    Так что мысленное упражнение теперь можно расширить: гуанин – аденин – гипоксантин – ксантин – кофеин. Запомнить кофеин будет легче, если мы заметим, что в ксантине метилировались все азоты, кроме левого нижнего на нашем рисунке.

    Еще интересно будет поставить рядом ксантин и урацил: такое параллельное рассмотрение молекул позволяет проводить между ними горизонтальные мнемонические связи и облегчает их запоминание:

    Метилирование ксантина может происходить и другими способами, и в результате мы получим другие метилксантины. Теобромин получится, если упростить кофеин и метилировать только азоты 3 и 7. Теофиллин – это 1,3-диметилксантин:

    Мнемоническое правило: «в теобромине оба метила бродят по обеим кольцам».

    Теобромин содержится в орехах колы, в чае, а также в какао, а значит – и в шоколаде. Интересно, что мы справляемся с теобромином безо всяких проблем, и его метаболизация происходит быстро, так что сколько ни ешь шоколада, теобромином не отравишься. А вот другим животным есть шоколад опасно для жизни (!) в связи с тем, что у них теобромин разлагается медленно, так что собака, а особенно кошка, может легко умереть, съев шоколадку. Никогда не корми животных шоколадом. А вот теофиллин, который тоже есть в какао и в чае, и для человека может быть ядовитым, особенно в сочетании с жирной пищей и некоторыми лекарствами.

    И теобромин, и теофиллин используются в качестве лекарств при бронхо-легочных заболеваниях.

    Вообще, когда мы рисуем некие формулы, нельзя забывать о том, что все они немного условны в смысле существования таутомерных изомеров. Например, мы для простоты привыкли к тому изображению урацила, который приведен на предыдущем рисунке, но ведь существуют еще и другие урацилы, точнее – другие таутомерные формы урацила. Все молекулы, приведенные на следующем рисунке – всё это тоже урацил: