Русский изменить

Ошибка: нет перевода

×

глава 10

Main page / Генетика XXII века / ГЕНЫ. ДНК. РНК / Протерозой. Кембрийский период. Кембрийский взрыв. Биота. Амфетамин. Метамфетамин. Точечные мутации. Транзиция. Трансверсия. Инсерции, делеции. Горячие точки. 5-метилцитозин. Метилаза. Урацил-ДНК-гликозилаза. Делеция. Полезные и вредные мутации

Содержание

    Вопросы эволюции жизни на Земле несомненно для нас интересны и важны, так как помогают взглянуть на жизнь еще и с этой, эволюционной точки зрения. Наблюдая за тем, как эволюционировал геном, как появлялись и исчезали виды, можно получить много важной информации, которая поможет нам глубже понимать вопросы генетики. Поэтому время от времени я буду добавлять сюда очень мелкие фрагменты, относящиеся к эволюционной биологии, а в одном из последующих томов у нас будет раздел, который будет целиком посвящен этой теме.

    Мы уже знаем, что первым эоном был катархей (4,6-4.0 млрд), вторым – архей (4.0-2.5). Следующий эон – протерозой (2.5 млрд – 541 млн). Как мы видим, теперь, по мере приближения к нашему времени, мы можем гораздо более точно проводить границы геологических эпох. Конец протерозоя определен с точностью до 1 миллиона лет, т.е. это может быть и 540, и 542, ну мы усредняем и считаем, что граница проходит 541 миллион лет назад. Конец протерозоя для нас очень интересен тем, что именно в это время начинается бурный рост видообразования, Земля начинает активно заселяться все более сложными организмами. О кембрийском взрыве слышал, наверное, каждый, и кембрийский период как раз начинается 541 млн лет назад, сменив собою протерозойский эон. В популярной литературе пишут, что во время кембрийского взрыва произошел резкий рост численности и разнообразия живых существ, что является популярным заблуждением. Это заблуждение имеет понятные причины. Дело в том, что именно начиная с этого момента времени – с начала кембрия, мы находим очень много ископаемых останков живых существ, но это не означает, что раньше их почти не было, а тут они разом появились. Просто с началом кембрия эволюция начала свой новый виток, и живые организмы стали особенно активно превращаться в хищников в современном понимании этого слова. Соответственно началась бесконечная гонка вооружений. У разных видов возникали разные средства охоты и защиты от охотников, в том числе появляются и скелеты, которые и могут окаменевать и сохраняться до нашего времени. Так что кембрийский взрыв – это появление именно скелетной фауны, а не всей фауны, и мы уже обнаружили несколько биот, предшествующих кембрийской (биота — это исторически сложившаяся совокупность видов живых организмов, объединённых общей областью распространения).

    Кроме скелетов, начинают бурно развиваться и органы чувств, ведь нужно учиться обнаруживать жертву и спасаться от хищников. Именно в это время у многих животных появляются настоящие глаза, например у того же аномалокариса, с которым мы уже познакомились в главе 003-29. Глаза появились и у опабинии, которая дошла до нас вот в таком окаменелом виде:

    Реконструкция показывает нам довольно забавное существо.

    В это же время начинает появляться настоящий мозг, так что мы можем ввести условную дату дня рождения нашего мозга и праздновать его. Следующий юбилей будет через 4 млн лет:)

    Иногда я буду делать и биохимическую разминку. У нас уже были моноамины (глава 003-17), и простейший из них – фенилэтиламин, и там же мы рассмотрели три производные фенилэтиламина: дофамин, норадреналин и адреналин. Можно заглянуть в ту главу и освежить информацию в памяти. Теперь будет легко запомнить формулу широко известного (и печально известного) амфетамина.

    Извилистая линия на рисунке говорит о том, что это общая формула для двух энантиомеров, т.е. это по сути формула рацемата: метильная группа, прикрепленная в этом месте, пространственно может располагаться одним или другим образом. Амфетамин – это синтетический стимулятор центральной нервной системы и психоактивное вещество, которое увы, способно вызывать зависимость. Мнемоническое правило: «чтобы открыть амфору, используй штопор амфетамина».

    Также несложно будет запомнить метамфетамин – само название подсказывает, что мы должны добавить метильную группу вместо одного из водородов аминогруппы. Это уже полноценный наркотик со всеми вытекающими. Во время Второй Мировой немцы и японцы активно использовали его для «повышения боевого духа», а вслед за ними и американцы «повышали свой дух» во время войны во Вьетнаме.

    Продолжим генетику.

    Точечные мутации изменяют лишь одно азотистое основание. Понятно, что может быть два типа точечных мутаций. В первом случае вместо одного пурина может быть вставлен другой пурин, или вместо одного пиримидина – другой пиримидин. Такая точечная мутация называется транзицией. Транзиции – самый частый тип мутаций. Несколько реже происходят трансверсии, при которых вместо пурина может быть вставлен пиримидин, или наоборот.

    Представим, что во время репликации в дочернюю ДНК вместо аденина был поставлен тимин. В этом месте дочерняя хромосома будет немного кривой, но в целом это может не оказать никакого заметного влияния на жизнь клетки. Теперь эта дочерняя хромосома ушла в дочернюю клетку, и когда эта клетка в свою очередь стала делиться, по мутировавшей ДНК будет построена в соответствии с правилом комплементарности неправильная парная ей ДНК. Во всех последующих клеточных поколениях в этом месте теперь будет неправильная пара оснований.

    Транзиции и трансверсии могут возникать и при ошибках в работе реплисомы, и в результате химической модификации некоего основания в составе ДНК. Как правило, точечные мутации не оказывают серьезного влияния на успешность жизнедеятельность клетки.

    Следующая разновидность мутаций – это инсерции и делеции. При инсерции происходит вставка дополнительных дезоксинуклеозид-монофосфатов, а при делеции – наоборот, какая-то их группа удаляется из ДНК. Чаще всего инсерции и делеции приводят к серьезным нарушениям функционирования клетки, и немного позже мы поймем, почему это происходит.

    Опыт показывает, что в некоторых местах генома мутации могут возникать значительно чаще, чем в других. Такие места называются горячими точками. В некоторых горячих точках мутации могут случаться в 100 раз чаще, чем в других местах генома. Почему такое происходит?

    Дело в том, что чаще всего причиной точечных мутаций является спонтанная (т.е. случайная) химическая модификация азотистых оснований, в результате чего обычное, нормальное основание становится модифицированным. Чаще всего происходит модификация цитозина – к его 5-му атому прибавляется метильная группа, и получается 5-метилцитозин:

    Эту реакцию осуществляет фермент метилаза, и такая модификация является реакцией эпигенетического регулирования генома, поскольку сама последовательность оснований остается неизменной, просто неким ферментом производится «над»-генетическая модификация. И там, где в геноме встречается 5-метилцитозин, там и возникает горячая точка для спонтанных мутаций. Почему? Сейчас разберемся.

    Дело в том, что цитозин время от времени подвергается спонтанному окислительному дезаминированию, т.е. вместо его аминогруппы встает кислород, и получается, что цитозин заменяется… урацилом (попробуй для тренировки в уме представить цепочку превращений: тимин, урацил, цитозин).

    Получается абсурдная ситуация. Мало того, что цитозин заменен другим основанием, так еще в итоге в ДНК появляется урацил! А вот это уже очень плохо, ведь урацил вообще не должен встречаться в ДНК – он есть только в РНК, и нуклеиновая кислота, содержащая урацил, может стать объектом нежелательного вмешательства ряда ферментов, занятых разного рода обработкой РНК.

    Поэтому наши клетки имеют соответствующий механизм репарации ДНК: работа фермента урацил-ДНК-гликозилазы состоит в том, чтобы просматривать ДНК в поисках такой ошибки и исправлять ее, превращая урацил обратно в цитозин. Заметить урацил в составе ДНК просто, ведь его вовсе не должно быть в ДНК, но что изменится, если перед тем, как случилось спонтанное окислительное дезаминирование цитозина, он сначала был метилирован? Тогда меняется всё. Тогда после окислительного дезаминирования 5-метилцитозин превращается не в урацил, а в тимин.

    В этом случае урацил-ДНК-гликозилаза становится беспомощной – она ищет только урацил, а не тимин, да и не может быть такого фермента, который бы искал тимин и превращал его в цитозин, ведь тимин – это полноправное азотистое основание в составе ДНК.

    Итак: как только в ДНК появляется 5-метилцитозин, жди в этом месте точечных мутаций с превращением цитозина в тимин.

    На самом деле среди репарационных клеточных механизмов есть и такой, который ищет неправильные пары типа Г-Т. Это очень необычный механизм. Допустим, некий фермент «заглянул» внутрь данной хромосомы и обнаружил, что в ней на некотором месте стоит пара Г-Т. Но… дальше-то что?? Понятно, что пара стоит неправильная, а как понять – какая правильная? Г-Ц или А-Т?? И вот тогда происходит удивительное. В каждой соматической клетке у нас ведь имеется парный набор хромосом, так что этот фермент умудряется неизвестным нам способом заполучить информацию о том – какая пара оснований стоит именно в этом месте на парной хромосоме. Совершенно непонятно – как он это делает, ведь парные хромосомы могут находиться довольно далеко друг от друга в клеточном ядре, и надо еще найти нужное место на той хромосоме… пока это все загадка. Получив нужную информацию, этот фермент вносит коррективу в исходную хромосому и заменяет неправильную пару на правильную. Неудивительно, что этот фермент исправляет ошибку существенно менее эффективно, чем урацил-ДНК-гликозилаза исправляет урацил в цитозин, потому что это намного более сложная и долгая процедура, и поскольку она такая сложная, то и включается такой механизм в основном тогда, когда повреждение хромосомы является более значительным, чем просто одна неправильная пара — например, если произошла делеция (устранение) целого куска двойной спирали. А в таких простых случаях, как наш, когда имеется лишь одна неправильная пара Г-Т, к сложным процедурам клетка не прибегает и просто меняет либо Т на Ц, либо Г на А. При этом вполне логично, что чаще всего происходит именно замена тимина на цитозин, потому что спонтанное превращение цитозина в тимин случается часто, а вот спонтанная замена гуанина на аденин — редкое явление.

    Если взять геном человека и посмотреть – как часто в нем попадаются 5-метилцитозины, то окажется, что их примерно 1%, и вот в этом одном проценте происходит около 30% всех точечных мутаций. Так что, если бы мы захотели внести улучшение в наш геном, то вероятно нам следовало бы придумать механизм, который уменьшает вероятность спонтанного метилирования цитозина? Нет, все не так просто, ведь метилирование – это самый часто используемый способ нормального эпигенетического регулирования работы генома, и вмешательство в этот процесс могло бы привести к катастрофическим последствиям.

    Интересно, а есть ли способ экспериментальным путем проверить – насколько эффективна работа фермента, удаляющего тимины, стоящие напротив гуанина (после чего другой фермент поставит тут вместо тимина цитозин)? Да, это можно, если этот фермент будет ингибирован. Когда такой эксперимент провели на мыши, то оказалось, что частота точечных мутаций выросла в три раза, и это лишь после ингибирования одного фермента, занимающегося этой работой! А он такой явно не один. Значит, если ингибировать все такие репарационные ферменты, то число точечных мутаций выросло бы в десяток раз или больше. Такой мышиный род стал бы слишком неустойчивым, получая слишком много мутаций, значительная часть которых была бы вредной, и в итоге эта мышиная семья не смогла бы конкурировать с другими, и их потомство бы вымерло. На том и сказке конец.

    Когда мы говорим о вредных или полезных мутациях, надо ясно осознавать, что такие термины могут быть уместны в отношении конкретной особи, получившей мутацию, или ее ближайшего потомства, но с точки зрения эволюционной биологии определить «вредность» или «полезность» мутации просто не представляется возможным – просто потому, что нам неизвестно будущее, а также потому, что мы мало что знаем о прошлом. Некоторые мутации могут на наш взгляд выглядеть как очевидно вредные, но стоит только более широко и глубоко взглянуть на их последствия, как мы, может быть, обнаружим последствия, которые сочтем полезными, которые, впрочем, могут привести к тому, что мы сочтем вредным… Определенно, что в рамках эволюционной биологии эти термины нельзя использовать, и необходимо прибегать к более точным понятиям. В качестве примера можно привести один случай.

    Примерно 70 тысяч лет назад у наших предков произошла мутация, которую сейчас мы бы назвали крайне неприятной, определенно вредной: у детей резко замедлилось развитие префронтальной коры головного мозга! Казалось бы, какие тут могут быть варианты интерпретаций? Замедление созревания мозга, да еще не просто «мозга», а некоторой части важнейшего для нас его сегмента — коры. Однако ученые пришли к выводу, что именно эта мутация по сути и сделала нас людьми, резко отделив от всех тех, чьи потомки сейчас сидят в зоопарке и умильно чешут задницу. Оказалось, что если ребенок в раннем детстве не создал навыков владения рекурсивным языком, то он уже никогда не получит этот навык, поскольку не сможет пользоваться так называемым префронтальным синтезом – приемом, который позволяет сопоставлять в уме разные объекты, осознавать и анализировать отношения этих объектов друг по отношению к другу. Причем даже простейшие вещи будут недоступны такому ребенку: он не сможет понять смысл предлогов и падежей, не поймет разницу между «собака за деревом» и «дерево за собакой». Считается, что для современных детей критический возраст овладения этими навыками составляет 5 лет, т.е. после 5 лет префронтальная кора уже окончательно сформируется, и овладеть навыками префронтального синтеза ребенок не сможет уже по чисто нейрофизиологическим причинам.

    До того, как случилась описанная выше мутация, префронтальная кора созревала у предков людей довольно быстро – так же, как у других приматов. В конце концов, чем быстрее мозг станет готовым для выполнения нужной работы, тем более животное будет защищено от естественных врагов, тем лучше оно будет справляться с неблагоприятными обстоятельствами. Однако так уж вышло, что, согласно текущей модели, произошла мутация, причем не у одной особи, а сразу у двух или более – например, у детей одной пары. И так случилось, что эта задержка в окончательном формировании префронтальной коры привела к тому, что она позволила этим детям начать «играть в рекурсивный язык», изобретать новые языковые инструменты (мы наблюдаем такие детские игры и сейчас среди глухонемых детей, когда они сами в процессе игр изобретают свои варианты рекурсивных языков). После этого эти особи, овладевшие таким удивительным навыком, оказались способны передавать такие же мутации своему потомству. По понятным причинам эта гипотеза получила название в честь мифологических (или не очень) основателей Рима – братьев Ромула и Рема. Таким образом, согласно этой гипотезе именно задержка развития префронтальной коры позволила нашим предкам сформировать это удивительное явление – развитый рекурсивный язык, что резко ускорило эволюцию человеческого вида.