Русский изменить

Ошибка: нет перевода

×

глава 28

Main page / Генетика XXII века / БИОХИМИЯ. АМИНОКИСЛОТЫ. БЕЛКИ / Морфин. Фенантрен. Антрацен. Фотодимеризация. Фотохромизм. 9,10-Дитиоантрацен. Нафталин. Каменноугольная смола. Изохинолин. Конденсированные кольца. Характер химической группы. Фенол. Кодеин, норкодеин. Героин. Налоксон и налорфин

Содержание

    После того, как мы рассмотрели разные опиоиды и опиоидные рецепторы, попробуем совершить подвиг и разобраться в структуре молекулы морфина:). С первого взгляда она выглядит пугающе сложной:

    Но… попробуем в ней покопаться и запомнить ее поэтапно (это как минимум замечательное упражнение для развития памяти в целом) — так же, как это мы сделали с гуанином, и окажется, что сложность эта не такая уж и пугающая. Вообще, когда встречается сложная молекула, целесообразно запоминать ее, двигаясь от простого к сложному, находя знакомые участки.
     
    Мы видим, что молекула морфина представляет собою три 6-членных и одно 5-членное кольцо, лежащих в одной, или почти в одной плоскости, к которым присоединено еще одно 6-членное кольцо, перпендикулярное к этой плоскости, ну и еще разные довески. Кроме того мы видим, что первое 6-членное кольцо ароматическое (на что указывают три линии двойных связей), а остальные кольца — неароматические. С таким мы раньше не сталкивались. У гуанина оба кольца неароматические, у пурина – оба ароматические, ну а в морфине вот так.
     
    От всего этого пестрит в глазах, и попытки ухватить ее и запомнить как-то не очень удаются.
     
    Поэтому начнем с простого – нарисуем первые три 6-членные кольца. Я советую именно взять ручку и бумагу и рисовать их, следуя тексту – так намного легче будет запоминать. Нарисуем кольца, обозначим их как А, В, С:
    Обратим внимание на то, что кольцо А – ароматическое, т.е. это обычное бензольное кольцо, а кольца В и С неароматические, причем в кольце С между двумя углеродами имеется двойная связь.
     
    Теперь совершенно логично добавить к ним и пятичленное кольцо с атомом кислорода в вершине – оно ложится в нишу, образованную тремя предыдущими кольцами:
    Это кольцо принято обозначать буквой Е, поскольку буква D зарезервирована для вертикального кольца.
     
    Теперь пририсовываем гидроксильные ушки:
    А теперь можно попробовать нарисовать по памяти то, что у нас сейчас получилось. Думаю, что это будет нетрудно, а ведь это уже почти вся молекула морфина.
     
    Осталось немногое – добавить вертикальное кольцо D, имеющее две общие грани с кольцом В, и одну общую грань с кольцом С:
    У этого 6-членного кольца есть особенность – там есть один атом азота. Если бы это кольцо было ароматическим, это был бы пиридин, но оно неароматическое, и поэтому это пиперидин. Судя по всему, кольца В и С не имеют ароматичности именно в силу влияния перпендикулярного к ним пиперидинового кольца D, которое, в свою очередь, не может быть ароматичным из-за влияния колец В и С. Теперь добавляем к азоту кольца D метильную группу, и результат достигнут – теперь в твоей голове устойчиво закрепился морфин:)
    То, что казалось сложным еще пять минут назад, уже стало легким, и теперь можно производить впечатление на неофитов, рисуя формулу морфина с такой непринужденностью, как будто ты занималась этим с младенчества. Можно для более уверенного запоминания и для самопроверки запомнить еще ту или иную деталь устройства этой молекулы. Например, можно обратить внимание на то, что на этом рисунке кислороды стоят на одной вертикальной линии:
    Но при этом надо помнить, что на самом деле наш рисунок упрощен и не отображает в полной мере пространственное расположение атомов в морфине. Если интересно, то можно посмотреть на шаро-стержневую модель морфина, в которой указаны все входящие в молекулу атомы, включая водороды, и атомы расположены примерно так, как это есть в реальности, и можно проверить себя – правильно ли ты мысленно добавляешь атомы водорода в скелетную формулу, учитывая валентность атомов и ароматичность/неароматичность колец:
    Для удобства помещу все этапы нашего пути на одну картинку:
    Для того, чтобы можно было подробно обсуждать те или иные модификации молекулы морфина, нам надо будет иметь возможность взглянуть на такую ее скелетную формулу, в которой атомы пронумерованы. В принципе, направление нумерации довольно логично, так что не составит труда это запомнить, если кому-то захочется, но необходимости в этом нет – всегда можно открыть картинку и взглянуть на формулу морфина с нумерацией. Как видно, атомы кислорода и азота заняли позицию махрового оппортунизма и в подсчете не участвуют:
     

    Искусственно синтезировать молекулу морфина оказалось очень сложно. Первый удачный опыт по синтезу состоялся в середине XX века, и процедура насчитывала 30 стадий, а выход готового морфина составлял жалкие несколько сотых процента! И хотя с тех пор многие химики продолжают работу в этом направлении, спустя 70 лет этот процесс по-прежнему остается бессмысленно долгим и дорогим. Проблема в том, что у морфина слишком много изомеров, и очень сложно из их смеси выделить именно такую, которая имеет привычный нам эффект морфина, или сделать так, чтобы ненужные изомеры вовсе не производились.

    Обычно мы делали так: сначала изучали простую молекулу, а потом на этом фундаменте строили что-то посложнее. В этой главе мы для разнообразия поступим наоборот: запомнив формулу морфина, мы спустимся немного вниз по уровню сложности, и познакомимся с фенантреном. Фенантрен представляет собою те самые первые три 6-членных кольца, с которых мы начали, в точно такой же изогнутой конфигурации, но поскольку эти кольца не обременены перпендикулярным довеском, все они ароматические:

    В природе он встречается часто, как и самые разные его производные (включая морфин). У тех безумцев, которые занимаются самоуничтожением с помощью курения, содержащийся в сигаретном дыме фенантрен попадает в кровь, после чего занимается разрушением ДНК. Фенантрен внешне выглядит как умеренно зрелищные блестящие бесцветные кристаллы:
     
     

    Но вот если его растворить в воде, то мы получим чудесное зрелище – растворы фенантрена светятся голубым флуоресцентным светом.

    Запомнить это слово нетрудно: «ФЕНильных групп ТРи».

    Интересно, а что будет, если мы выпрямим фенантрен и поместим все три кольца в одну линию? Это вполне возможно, и фенантрен превратится в молекулу, которая называется «антрацен»:

     
    В этот рисунок я вставил фотографию антрацена, сделанную с помощью сканирующего атомно-силового микроскопа. У центрального цикла удалили два боковых водорода и сделали вот такую фотку. Удивительно, что мы можем фотографировать отдельные молекулы! На самом деле современные технологии позволяют нам получать еще более удивительные фотографии, и возможно, что с помощью создания множества квантово-запутанных частиц мы в будущем сможем получать даже фотографии кварков в протоне и нейтроне, и кто знает – будут ли они похожи на черную дыру, фотографию которой совсем недавно увидел весь мир?
     
    Интересные вещи происходят с антраценом под влиянием солнечного света, точнее — под влиянием ультрафиолетового излучения (УФ) в определенном диапазоне частот: он начинает димеризоваться, то есть его молекулы попарно объединяются:

    Димеризация под влиянием света называется фотодимеризацией. А если УФ-излучение будет лежать в другом диапазоне длин волн, то димер антрацена снова распадется на две отдельные молекулы. Из этого можно построить довольно зрелищный опыт, так как растворы димеров и мономеров антрацена имеют разный цвет, да и другими свойствами они существенно отличаются. Такое свойство обратимого изменения окраски вещества под действием видимого света или ультрафиолета называется фотохромизмом, и это довольно редкое качество.

    И раз уж мы добрались до антрацена… я никак не могу пройти мимо одной удивительной молекулы, которая, вероятно, открывает перед нами отдельную дорогу в будущее – это 9,10-Дитиоантрацен:

    Почему «ди» и «тио» — потому что две тиольных группы (-SH). И вот эти две тиольные группы являются… ногами молекулы! Если молекулу положить на медную пластинку и нагреть, то она натурально начинает ходить с помощью этих ног, прямо как человек: тиольные группы по очереди поднимаются и толкают молекулу вперед, и так ходить она может сколько угодно. Сфера возможного применения подобных молекул: медицина, молекулярные компьютеры и прочие нано-технологии.
     
    Двигаясь дальше в направлении упрощения, отрежем от фенантрена одно кольцо и получим… до отвращения знакомый нафталин:
    Кто бы мог подумать, что такое дурнопахнущее вещество, ассоциирующееся с дряхлостью и затхлостью, окажется таким красивым? Если бы только моль могла это знать, сколько невинных мольных душ погибло бы, неудержимо влекомых к молекулярной красоте?
     
    Нафталин, как мы видим, представляет собою два бензольных кольца, и по своим химическим свойствам он схож с бензолом, вступая в разные химические реакции даже еще более охотно. Термиты вида Coptotermes formosanus пользуются нафталином примерно так же, как и мы: они сами производят его и выделяют, чтобы защитить свои гнёзда от самых главных своих врагов — муравьёв, а также от грибков и нематод. Одна колония таких термитов может содержать несколько миллионов особей, которые в сутки потребляют до 400 грамм древесины. Казалось бы – не так уж много, но и таких колоний немало, и работают они без остановки день за днем, разрушая на своем пути все, что сделано из древесины. В США эти термиты имеют очень печальную известность: на борьбу с ними ежегодно тратится 1 млрд долларов. Кроме того, они опасны тем, что разрыхляют дамбы и плотины, что, в частности, и привело к тому, что ураган Катрина 2005 года стал таким разрушительным, затопив Новый Орлеан. В Китае тоже эти термиты являются главными разрушителями плотин. Возможно, именно их способность отпугивать врагов с помощью нафталина и дает им такую устойчивость и неуязвимость. Будем надеяться, что со временем и муравьи эволюционируют и появится такой их вид, который с удовольствием будет питаться этими термитами, не обращая внимания на нафталин. В конце концов, если в природе имеется такая обильная пищевая ниша, то рано или поздно кто-нибудь до нее доберется.
     
    Нафталин, антрацен и фенантрен мы можем добывать из вязкой, черной каменноугольной смолы, которую получаем в результате обработки каменного угля:
     
     

    Удивительное это вещество – каменноугольная смола. Она состоит из тысячи (!) разнообразных ароматических соединений, причем только половину из них мы сумели к настоящему моменту идентифицировать.

    На этом моменте мы и закончим процесс постепенного «спуска вниз» от морфина в направлении фенантрена, и посмотрим теперь в другом направлении – в направлении кольца D, которое расположено перпендикулярно фенантренового ядра морфина. Вместе с кольцом С, кольцо D образует молекулу, которая называется «изохинолин»:

     
    Мнемоническое правило: «с ИЗОхинолином ИЗОбражение морфина становится реально трехмерным». Мы видим, что изохинолин – это бензольное кольцо плюс пиридин. В свободном виде изохинолин плоский, но в составе морфина одно из двух его колец является в то же время кольцом, входящим в состав фенантрена – кольцо С, что и приводит к тому, что пиридин отгибается перпендикулярно плоскости фенантрена:

    Теперь становится понятно, почему мы можем сказать, что основа структуры морфина состоит из фенантрена, конденсированного с изохинолином (мы называем два кольцо конденсированными, если они имеют общую грань).

    Коротко рассмотрим теперь гидроксильные ушки морфина. Это только так кажется, что они одинаковые, но на самом деле с химической точки зрения это не так. Конечно, если их оторвать от фенантрено-изохинолинового ядра морфина, то они будут совершенно одинаковы, но будучи в составе морфина они обладают совершенно разными химическими свойствами! И объясняется это влиянием их непосредственных соседей. Один гидроксил присоединен к ароматическому кольцу, к бензолу, и поэтому его свойства будут очень близки к свойствам, присущим радикалу тирозина. Еще говорят, что у него будет фенольный характер, потому что гидроксил, присоединенный к бензольному кольцу, называется фенолом.

    А второй гидроксил морфина присоединен к неароматическому кольцу, то есть к кольцу, по-максимуму увешанному атомами водорода, и мы говорим в такой ситуации, что кольцо С почти полностью гидрировано («почти», потому что один атом водорода заменен рассматриваемым нами гидроксилом), и поэтому свойства, проявляемые этим концом морфина, будут сильно отличаться от свойств первого его конца с первым гидроксилом. Руководствуясь той же логикой, мы можем сказать, что все три атома кислорода, входящие в морфин, имеют разный характер, т.к. входят в состав групп, имеющих разные свойства.

    Когда мы определяем свойства того или иного региона молекулы, мы всегда должны смотреть на регион в целом, а не только на отдельные молекулярные группы.

    На этом главу про морфин и его составные части и производные можно и закончить. А можно и продолжить… и как быть? Рисунков вроде много, но текста вполне умеренное количество… Сама по себе тема производных морфина большая, и мы в будущем еще будем сталкиваться с ними, и чтобы уж точно завершить изложение вводного материала к этой теме, рассмотрим еще два производных морфина, которые имеют очень широкое распространение в нашей культуре.

    Каждый из нас когда-то подхватывал простуду и мучился от кашля. В этом случае большим помощником является кодеин, который оказывает и болеутоляющее, и противокашлевое действие. Получить кодеин из морфина проще простого (на бумаге:), что видно из рисунка – простым метилированием в нужном месте:

     
     
    Мнемоническое правило для того, чтобы запомнить, что кодеин образуется именно таким образом: «молекула морфина с метилом вместо гидроксила становится заКОДированной: неясно, какой метил надо отрезать, чтобы получить снова морфин».
     
    Конечно, действие кодеина несравнимо мягче, чем морфина, но если применить слишком большие дозы, то можно получить состояние эйфории, а заодно можно и сильно отравиться. В печени кодеин попадает в обработку, и специальный фермент начинает его деметилировать. Но кодеин имеет две метильные группы, и так уж получается, что этот фермент почти всегда отрезает именно ту метильную группу, которая прикреплена к D-кольцу, и в результате получается много норкодеина, и очень мало морфина:
     
     
    Мнемоническое правило: «чтобы кодеин смог залезть в узкую нору, надо отбросить торчащий вверх метильный хвост, и получится норкодеин».
     
    Синтезировать героин из морфина очень легко: вместо обоих водородов в составе гидроксилов присоединяются две ацетильных группы (-CH₃CO), поэтому мы и можем сказать, что героин – это 3,6-диацетилморфин:
     
     

    Надо не забывать формировать мнемонические правила, чтобы запомнить – какая именно модификация морфина называется так-то и так-то. Воспользуемся тем, что ацетильная группа выглядит довольно массивной по сравнению с другими легкими группами, с помощью которых производятся модификации: «повесим на морфин погоны в виде ацетилов, и он станет героином – генералом среди наркотиков».

    Мы можем обратить внимание на то, что гидроксилы обладают выраженными гидрофильными свойствами, ведь разница электроотрицательностей кислорода и водорода очень высока, поэтому гидроксил – это выраженный диполь, и он хорошо притягивается к молекулам воды, а значит – хорошо растворим в воде, и значит и сам морфин хорошо растворим в воде.

    В отличие от гидроксила, ацетильная группа обладает более слабой поляризованностью. Это легко объяснить, рассмотрев расположение электронов в этой группе. Электроотрицательность углерода 2,6, водорода – 2,2, кислорода – 3,4. Кислород, во-первых, намного слабее оттягивает электроны от углерода, чем от водорода. Это уже делает поляризованность ацетильной группы заметно меньшей, чем у гидроксила. Во-вторых надо еще учесть, что в ацетильной группе углерод, присоединенный к кислороду, испытывает влияние соседнего углерода, который тоже «подсасывает» к себе их общие электронные облака, что усиливает электронный голод карбонильного углерода, в результате чего кислород еще слабее оттягивает общие с углеродом электроны. Вследствие этого героин плохо растворим в воде, а значит неплохо растворим в жирах, молекулы которых также неполяризованы, что и приводит к тому, что он легко проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, где очень быстро, буквально за несколько минут, преобразуется сначала в 6-моноацетилморфин, а затем и в морфин:

    У морфина (и соответственно у героина) есть довольно эффективные антагонисты: налоксон и налорфин, которые очень похожи на морфин своей структурой, в силу чего они эффективно вытесняют его из опиоидных рецепторов, но при этом, что интересно, сами не обладают наркотическим действием.